交易并购报告
2019年第四季度交易引领生物制药行业发展

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生命科学与制药

交易并购引领发行业

诺华制药以97亿美元收购TMC摘得桂冠

诺华制药以97亿美元(每股85美元)的高价收购The Medicines Co.(TMC),在交易并购案中拔得头筹。除了该公司以130亿美元将其消费者保健合资公司出售给葛兰素史克(GSK),以及以280亿美元剥离爱尔康的两笔交易(图1),这是诺华制药近几年完成的交易额最大的一笔并购案。

诺华已将TMC的重磅降胆固醇在研药物inclisiran纳入其心血管疾病研发管线;inclisiran是一款小干扰RNA药物,为前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂。诺华已向美国和欧盟提交该药的申请上市,适应症为动脉粥样硬化性心血管疾病和家族性高胆固醇血症的二级预防,该药在美国和欧洲的专利保护期分别截至2035年和2036年。

TMC曾以2.05亿美元从Alnylam公司收购了对该化合物的授权。2015年,诺华在心血管疾病研发领域始终采取了一种令人关注的策略,即通过其仿制药和生物类似药研发部门山德士获得了对TMC的血栓栓塞治疗药物比伐芦定(Angiomax)的授权仿制药在美国进行商业化的权利。其后,诺华在2018年8月和2019年2月分别以990万美元和50万美元的价格收购了TMC在美国和加拿大对原研药Angiomax商业化的权利。

图1:2018年~2020年初诺华完成的重要交易。

图2:2019年第四季度交易额排名前十的交易并购案

来源:2020年1月30日的Cortellis情报数据

期的临床和临床前资产仍对买家有吸引力

在本季度内,收购早期临床阶段和/或临床前开发的主要资产及其靶标成为大多数生物制药公司的主要策略(图2)。安斯泰来分别以30亿美元(每股60美元)和6.65亿美元(包括1.2亿美元首付款)收购了总部位于美国的Audentes和Xyphos公司(从AvidBiotics剥离出的一家公司),从而强化了其对基因疗法法规和免疫肿瘤治疗药物的产品组合。

Audentes公司的resamirigene bilparvovec(AT-132)是一种基于重组腺相关病毒(AAV)载体-8的基因疗法,用于治疗X染色体连锁肌小管性肌病,目前处于II期研发阶段,计划于2020年年中提交BLA和MAA申请;另外,该公司近期对基于重组AAV载体-9的基因治疗药物AT-702启动了临床I/IIa期试验,该药适应症为杜氏肌营养不良症。Xyphos公司的重点候选药物XYP-217是一种靶向CD20的可转换的嵌合抗原受体-T(cCAR-T)自体T细胞基因疗法,适应症为非霍奇金淋巴瘤,目前处于临床前研发阶段,预计将在2021年启动首次人体试验。

默沙东公司以27亿美元(每股20美元)收购肿瘤治疗药物研发公司ArQule及其多款针对多种肿瘤处于临床阶段的AKT抑制剂,包括miransertib(I/II期),ARQ-751(I期)以及BTK抑制剂ARQ-531(I期)。默沙东还以5.76亿美元(包括首付款和里程碑付款)收购了由Avalon Ventures和葛兰素史克联合创建的Calporta Therapeutics公司,获得了神经退行性疾病治疗药物的临床前资产,包括用于治疗溶酶体贮积症的瞬时受体电位黏蛋白-1(TRPML-1)激动剂。

罗氏以13.9亿美元(包括3.9亿美元的首付款和10亿美元的里程碑付款)收购Promedior,从而加强自身免疫性疾病领域的管线。Promedior的主要资产是PRM-151,一种潜在治疗纤维化疾病的重组人正五聚蛋白-2蛋白(rhPTX-2),目前处于临床II期。2015年,百时美施贵宝曾尝试以12.5亿美元(包括1.5亿美元的首付款和高达11.5亿美元的里程碑付款)收购Promedior。

最后,Alexion收购了Achillion,授予后者多款候选临床药物的使用权,包括ACH-4471(danicopan)这种第一代D因子口服抑制剂,适应症为阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和C3肾小球病,目前处于II期研发阶段,以及ACH-5228这种第二代D因子口服抑制剂,适应症为包括PNH在内的补体介导的疾病,目前处于I期研发阶段。Achillion股东将获得9.3亿美元的首付款以及基于不同研发阶段和注册里程碑的其他或有付款,包括ACH-4471在美国获批以及ACH-5228 的III期研究,股东可以额外获得每股1美元。

恶性肿瘤仍然是代谢性疾病药物和多样化产品组合研发的驱动因素

一些交易并购案涵盖了产品组合多样化的靶标开发公司,买家采取的是扩张和/或寻找新机会的策略。例如,赛诺菲以25亿美元收购Synthorx,增加了对其肿瘤免疫治疗药物资产和临床项目的投入,其中包括处于临床I/II期的用于实体瘤治疗的THOR-707,这是一种人白细胞介素-2(IL-2)冻干制剂,以及其他用于肿瘤和自身免疫性疾病的临床前候选药物。

UCB公司专注于免疫和神经系统疾病的药物,目前正在寻求以21亿美元(每股48美元现金)的价格收购专注于罕见病药物的公司RA Pharma,包括zilucoplan这款药物。Zilucoplan为合成的大环肽类C5补体抑制剂,其全身性重症肌无力正处于临床III期,同时该药还有免疫介导的坏死性肌病处于临床II期,该公司还计划开展一项以肌萎缩侧索硬化症为适应症的试验。

日本Asahi Kasei公司以13亿美元的价格收购了总部位于丹麦的制药公司Veloxis及其美国子公司,同时获得了改善口服生物利用度的MeltDose技术和控释技术。Asahi公司还获得了Envarsus XR(他克莫司缓释片),该药由Chiesi公司在欧洲进行商业化,用于预防和治疗肾脏和肝脏移植术后的排异反应。

 

亚太地区的交易并购

日本的制药公司交易并购活动较为活跃,总交易额达67亿美元

2019年第四季度,在亚太地区进行的交易并购活动中,日本的制药公司表现突出;完成交易并购的公司中有70%的公司总部位于日本(图3)。

图3:2019年第四季度亚太地区交易额排名前十的交易并购案

来源:2020年1月30日的Cortellis情报数据

¹ 绿叶制药集团以2.058亿美元(包括1.029亿美元的首付款和两笔分别高达5,145万美元的或有付款)收购山东博安。

² LeMaitre以2,280万澳元(约1,530万美元)的首付款,两笔分别高达100万澳元(约134万美元)的分期付款以及高达114万澳元(约760万美元)的里程碑付款收购了Admedus公司的生物贴片业务。

³ 中国远大医药及其附属公司Sirtex将以3,000万美元收购OncoSec的多数股权(53%的股份)。

* 未完成的交易。

如前所述,安斯泰来以37亿美元收购Aduentes和Xyphos,Asahi Kasei以13亿美元收购Veloxis Pharmaceuticals。而武田在收购Shire后,继续积极进行资产重组,并继续剥离非核心资产。上季度,武田已将lifitegrast(商品名Xiidra)出售给诺华,2019年底与诺华又达成了两项平行的地域协议,将用于多种适应症(包括心血管和呼吸系统疾病)的非处方药和处方药出售给诺华。其中包括将其在俄罗斯、格鲁吉亚和独联体国家的资产以6.6亿美元出售给STADA Arzneimittel,以及将其在中东、非洲和乌克兰的资产以2亿美元出售给Acino。

印度制药公司Lupin以5.25亿美元将其日本子公司Kyowa Pharma出售给私人股本投资公司Unison Capital Partners。上季度,Lupin已将其日本子公司Kyowa Criticare(主营业务为注射剂)剥离给总部位于美国的Neopharma公司,但交易额并未公开。

总部位于日本的Towa公司以约3.56亿美元收购了西班牙Esteve的仿制药部门Pensa Investment,用于拓展其在欧洲和美国市场的业务。

中国和澳大利亚制药公司的交易并购规模较小

在中国市场,绿叶制药集团从绿叶投资集团(绿叶制药执行董事所有)手中收购了山东博安生物科技98%的股权。LY-01008和LY-06006获批后,绿叶制药集团以2.058亿美元的价格获得了多款临床生物类似药的完全使用权,交易额中包括1.029亿美元的首付款和两笔分别为约5,145万美元的或有付款。

山东博安的LY-01008是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体,是贝伐珠单抗的生物类似药,目前处于非小细胞肺癌临床III期和结直肠癌临床I期。LY-06006是一种重组抗RANKL全人源单克隆抗体,是地诺单抗(商品名Prolia)的生物类似药;该药以骨折风险增加的绝经后女性骨质疏松症为适应症的研究处于III期阶段,以骨转移为适应症的研究处于I期阶段。

绿叶制药集团此前收购了山东博安的4款生物类似药,包括LY-01008和LY-06006(2017年12月)和LY-01011和LY-09004(2018年12月),交易额为1.353亿美元的里程碑付款外加专利使用费。在澳大利亚,Admedus公司将其贴剂业务(包括CardioCel和VascuCel产品线)剥离给总部位于美国的LeMaitre Vascular公司,首付费为2,280万澳元(约1,530万美元),两笔分别为100万澳元(约134万美元)的分期付款以及高达11.4澳元(约760万美元)的里程碑付款。

 

许可交易成为行业的领头羊

百济神州拔得头筹

本季度有多宗高额许可交易达成。百济神州位列交易额前十名的榜首,该公司获得安进公司的倍林妥莫双抗(商品名Blincyto)、地诺单抗(Xgeva)和蛋白酶体抑制剂卡非佐米(商品名Kyprolis)在中国的开发和商业化权利,以扩大其在中国抗肿瘤药物市场的份额(图4)。百济神州还将出资与安进共同研发后者的20种抗肿瘤药物,包括向处于临床II期的抗肿瘤药物AMG-510,百济最多将投入12.5亿美元,安进则购入价值27.8亿美元的百济神州的股票。

图4:2019年第四季度交易额排名前十的许可交易案

来源:2020年1月20日的Cortellis情报数据

¹ 百济神州与安进达成的40亿美元交易中包括高达12.5亿美元的研发经费。

² Neurocrine与Xenon达成的18亿美元的交易, 如果XEN-901的通过IND受理,无论是针对SCN8A基因突变癫痫性脑病还是另一种适应症,Xenon都将获得1,375万美元和550万美元的股权;另外,如果主要适应症的IND先获得受理并且在其后1年内SCN8A-EE的适应症也获得受理,则Neurocrine会追加825万美元的股权。

³ 默沙东公司获得4D Pharma的交易额中包括高达3.475亿美元的期权行权付款以及三种适应症各自的开发和注册里程碑付款。

⁴ 武田和Turnstone的交易包括1.2亿美元的首付款、近期里程碑付款以及长期股权投资。

罗氏许可交易活跃,独占鳌头

本季度有多宗高额许可交易达成。在交易额排名前十的许可交易中,罗氏占有的交易笔数最多(图4);作为在两笔交易中与不同合作伙伴交易的买家,预计总交易额达46亿美元,占前十笔许可交易总金额的27%。其中最大的一笔交易是罗氏以29亿美元获得Sarepta公司的处于临床II期的基因疗法SRP-9001美国以外的开发和商业化权益,该药适应症为杜氏肌营养不良症(DMD)。该笔交易额包括11.5亿美元首付款和股权以及高达17.3亿美元的注册和销售里程碑,其中包括两款已上市的和两款处于高级临床研发阶段的DMD药物的排他性和美国境外的期权。罗氏还签署了一份交易协议,收购Dicerna制药公司的I期小干扰RNA(RNAi)药物DCR-HBVS,用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染。罗氏将通过该笔交易获得RNAi皮下给药的GalXC技术平台以及多达5种抗HBV感染药物的开发权,其中包括2亿美元的首付款和约14.7亿美元的研发、注册和商业化里程碑付款。

RNA/DNA疗法广受青睐

除罗氏收购Dicerna的交易外,排名前十的其他3笔交易均涉及RNA/DNA疗法/技术。辉瑞收购了Akcea公司的II期反义寡核苷酸药物,该药物可减少肝脏中血管生成素样-3蛋白的生成,因而旨在治疗2型糖尿病、高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝。辉瑞将以2.5亿美元的首付款和高达13亿美元的研发、注册和销售里程碑付款获得该药在全球权益;这些款项将由Akcea与其母公司Ionis Pharmaceuticals进行分割。

Alteogen公司将其重组人透明质酸酶技术ALT-B4授权给一家未披露名称的排名前十的制药公司,用于开发比静脉注射更易吸收的皮下注射用生物制剂。该笔交易的金额包括1,300万美元的首付款以及高达13.73亿美元的开发、注册和销售里程碑付款。武田将开发Turnstone Biologic的RIVAL-01,该药为一种可编码三种强效免疫调节剂的工程化溶瘤病毒疫苗,其转移性肿瘤的适应症目前处于临床前研究阶段。该小型生物技术公司将获得1.2亿美元的现金首付款、近期里程碑和长期股权投资以及高达9亿美元的开发、注册和商业化里程碑付款。

处于较高临床研发阶段的公司逐渐受到关注

大多数排名靠前的许可交易(5/10)均重点关注临床阶段的资产,这与前几个季度相比有所不同,前几个季度中的研发和临床前阶段显示出在早期阶段获得创新药物的趋势。这一趋势表明市场对临床疗效/安全性已经得到验证的中小型公司存在需求,这些中小型公司需要更强大的研发实力才能推进这些项目。例如,Xenon公司开发的NBI-921352在I期试验中显示出对SCN8A基因突变相关的癫痫具有疗效,此后不久,Neurocrine公司便将该钠离子通道抑制剂和其他药物纳入囊中。Xenon将基于计划的II期试验IND受理情况获得5,000万美元的首付款和2,750万美元的股权、10.9亿美元的开发和注册里程碑付款和1.5亿美元的销售里程碑付款。

 

亚太的许可交易

亚太地区交易额排名前十的交易总额占全球前十交易总额的57%

在至少涉及一家总部位于亚太地区的公司的许可交易中,前10笔交易的总交易额达99亿美元,占全球交易许可总额(171亿美元)的57%,其中4笔发生跻身全球排名前十(图5)。

图5:2019年第四季度交易额排名前十的许可交易案

来源:2020年1月20日的Cortellis情报数据

¹ 百济神州与安进价值40亿美元的交易中包括高达12.5亿美元的研发经费。

² 武田和Turnstone的交易中包括1.2亿美元的首付款、近期里程碑付款以及长期股权投资。

³ 安斯泰来与Pandion的交易包括高达4,500万美元的首付款以及与研发和临床前活动相关的付款。

⁴ Kirin与Ardelyx的交易中包括1,000万美元的研发经费。

⁵ Biogen与三星Bioepis的交易中包括6,000万美元的期权行权付款。

免疫治疗药物和抗感染药物的关注度仅次于抗肿瘤药物

除恶性肿瘤以外,APAC区域交易量仅次于抗肿瘤药物的主要治疗领域是免疫和感染,总交易额达22亿美元。除了Bio Farma和Quartis间的价值10亿美元的结核疫苗交易外,安斯泰来还与Pandion合作开发了后者的对胰腺细胞具有保护作用的免疫调节双特异性抗体,该抗体可保护胰腺细胞免受不必要的免疫系统攻击,用于治疗2型糖尿病。目前这个药物处于发现阶段然而为Pandion带来高达4,500万美元的首付款、研发和临床前阶段的付款,以及超过7.5亿美元的开发和商业化里程碑。

三星Bioepis授权美国渤健将其开发的两款生物类似药雷珠单抗和阿柏西普在生物类似药市场正在升温的中国进行商业化;同时,渤健对另外三种药物的产品组合(依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗)在中国享有选择权。这突出表明了大型生物制药公司通过补充生物类似药资产对自身管线进行战略调整,以此保护自己免受竞争,同时还能从生物制剂领域的其他竞争对手那里获得市场份额。三星将获得1,000万美元的首付款和高达2.7亿美元的里程碑/期权行权付款。

临床前资产成为关注重点

与全球排名前十的公司不同,亚太地区的公司较早即对药物发现或临床前阶段的资产进行了收购,亚太地区排名前十的许可业务已有5家被收购,其贡献的总交易额达32亿美元。先声药业获得GI Innovation公司在大中华区市场开发治疗实体瘤的免疫肿瘤药物GI-101。GI Innovation将获得600万美元的首付款以及高达7.9亿美元的临床、注册和商业化的里程碑付款。

除了武田与Turnstone Biologics达成的10.2亿美元交易外,该日本巨头制药公司还与Prometheus Biosciences开展了一项全球性战略合作,共同开发炎性肠病的三种治疗药物和诊断方法。Prometheus公司的生物信息学发现平台将与武田在胃肠道疾病药物研发方面的专业技术进行互补,该笔交易额的首付款未披露,总金额高达4.2亿美元。

江苏正大丰海药业与Insilico Medicine达成合作,利用Insilico的AI药物发现平台助力发现针对三阴性乳腺癌的两个项目,试图识别出临床成功率更高,更可靠、成药性更高的靶标。Insilico公司获得高达2亿美元的里程碑付款。

 

2020第一季度展望

2020年伊始即迎来了金额达数十亿美元的交易并购和许可交易

2020年第一季度开始时,礼来宣布有意以11亿美元现金(每股18.75美元)收购Dermira。值得特别关注的是Dermira公司的lebrikizumab,该药是一种可结合IL-13的单克隆抗体,适应症为中重度特应性皮炎,目前处于III期研究;该公司的另一款药物为格隆溴铵,是一款已上市药物,用于治疗原发性腋窝多汗症。

辉瑞还宣布其有意将昼夜节律紊乱的治疗药物选择性酪蛋白激酶-1(delta/epsilon)抑制剂PF-05251749业务剥离给Biogen;辉瑞将因此获得7,500万美元的首付款和最高6.35亿美元的或有付款。

在许可交易领域,赛诺菲期待对Nurix Therapeutics公司基于E3连接酶的DELIGase药物发现平台中发现的任何候选药物收购全球授权,并将为此支付5,500万美元的首付款和高达25亿美元的里程碑付款。

默沙东公司与日本大鹏药品工业株式会社和Astex Pharmaceutical公司达成合作,重点关注抗肿瘤药物KRAS抑制剂的开发。默沙东将支付5,000万美元的首付款和25亿美元的里程碑付款。

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