仿制药行业会议报告
2019年食品药品法律协会年会,华盛顿(特区)

Egan Auderset M
生命科学与制药

简介

2019年食品药品法律协会年会被誉为‘食品药品法规界’的顶级盛会,会议上,有100多位专家发表了演讲,包括来自法律、制药业、学术界、消费者权益和联邦政府等各界的专家。两天的会议上,反复强调了对“合作”和“协调”的呼吁。会议包括30场分会;本概述对其中若干场分会进行总结。

 

FDA 2018年以来的总结

虽然Norman Sharpless是FDA的‘代理’局长,但他向与会者保证,自己从未将这个职位当做临时工作。Sharpless博士在主题演讲中称,“美国卫生及公共服务部长Azar和白宫已经明确表示,他们对FDA的成就非常满意,不愿意干扰FDA的强劲发展”。“FDA也不会懈怠”。Sharpless博士为自己的职位和责任感到自豪:促进和保护公共健康,“遍及全部人用和兽用药品”。FDA承诺将继续致力于促进创新和提高效率,确保“我们的成功能够明显体现在FDA的整个管辖范围”。

列出2018年以来FDA的诸多成就。新药批准方面,其中有73%的新药是通过FDA的加速审评工具获批的,包括快速通道和突破性进展资格、加速审评法规途径和6个月优先审评等。有59个新药品种获批“在美国首次上市”。Sharpless博士本人是一位肿瘤学家,他对癌症新疗法做了着重讨论,包括治疗急性白血病的8个新药品种。已启动生物类似药行动计划,目的是加速候选生物类似药品间的竞争;FDA2018年批准了7个生物类似药品种,创历史新高。继续推进防止医疗所需药品短缺的工作;2018年,FDA与生产商合作,防止160种药品短缺的发生。FDA“只”发现54种新增药品短缺现象,只有短缺最严重的2011年数量的1/5。同时继续努力支持非成瘾性和防滥用止痛药的研发。FDA计划对指南文件进行更新,对评估治疗急慢性疼痛非阿片类药物的临床终点和临床试验设计进行概括和总结。FDA还可能批准小剂量口服速释阿片药品,采用泡罩包装,目的是减少社区内阿片类药品的量,因为这些药品可能被转移或滥用。另外,还批准106种新型医疗器械。医疗器械和放射卫生中心(CDRH)也发布了医疗器械安全性行动计划,该计划是FDA推进医疗器械安全性和创新性的工作框架。已启动数字健康预认证试点项目,目的是宣传审评基于软件医疗器械新监管框架的建立。在拟定的监管框架下,经过预认证的企业可能有资格通过简化的监管途径向供应商和患者销售数字健康产品。顺应“药品新时代”趋势,已起草大量基因疗法的相关指南文件。2018年FDA收到200余项基因疗法的研究性新药申请(IND)。持续推进美国(US)-欧盟(EU)互认协议药学附件的最终实施。早在1998年就已经签署该协议,但至今仍未完全实施。在此协议下,US和EU监管者会共享和互换药品生产场地的审查报告,减少重复审查和不必要的文件工作。FDA的法规事务部(ORA)预计在“未来几个月内”完成评估工作。Sharpless博士在演讲的最后呼吁增进合作。“我们需要自省,FDA的组织架构能否实现效率的最大化,我们的组织架构包括不同学科的人员,跨越产品生命周期的各个阶段。在FDA继续改善管理框架、产品和干预手段的过程中,继续保持敏锐、灵活、随机应变的处事方式非常重要。

Sharpless演讲结束后,演讲专家代表制药行业对他的评论做出回应,包括Monaya M Krause(高级法规总监,Medtronic)、Joe Murrilo(高级副总裁,注册事务,Altria Client Services)、Amy Norris(首席顾问,Clif Bar & Company)、Paul J Savidge(US首席顾问,Spark Therapeutics)、Jesse J Sevcik(高级总监,全球政府事务,Elanco Animal Health)和Rebecca K Wood(Sidley Austin)。几位专家表示,很高兴了解到FDA不会‘懈怠’,继续致力于促进创新,FDA计划强化制药业与其他利益相关者之间的协作。大部分演讲专家都表达了对前FDA局长Scott Gottlieb的钦佩之情,前局长2019年4月离职。前几任FDA局长都是公共健康的倡导者,而Gottieb更是“公共健康的改革战士”。Gottlieb博士有着“开放”且“现代化”的沟通方法,他们很高兴Sharpless博士表示继续保持Gottlieb博士的透明度。

谈到对未来的期望时,得到的回复包括监管框架和政策的全球协调统一及产品研发中的创新。呼吁明确基因疗法的相关问题;例如,如何将孤儿药法案中的条款应用于研究性基因疗法。强调FDA指南文件的价值,虽然这些指南不具有法律约束力,但仍然具有强大的影响力,能够提示人们FDA对法规和要求的解读方式,并为申办方和其他利益相关方的行动提供指导框架。强调虽然指南具有一定指导作用,但仍然不能代替实际法规,因为法规具有法律效力,可强制执行。讨论到创新问题时,应保证在适应技术变更和保护公众健康之间的保持平衡。倡导创新产品和评估产品安全性方式上的创新,如设计规模更小、周期更短且受试者数量更少的临床试验。讨论实际证据(RWE)和‘大数据’这两种工具在促进安全和创新方面的作用,尽管仍然存在如何评估数据质量和如何确定质量水平充分性等方面的问题。

 

医疗产品研发中的RWE

在专门讨论RWE在临床试验和产品研发中的应用的分会场,RWE的价值再次受到好评。Parexel International的副总裁兼法律顾问Eric Solowey讨论了实际数据(RWD)与RWE之间的区别。他引用了2018年FDA RWE项目框架文件,FDA在该文件中解释RWD是指日常收集的患者健康状态和/或医护服务数据,RWE是指医疗产品使用相关的数据或临床证据或其潜在的获益和风险。RWE源于对RWD的分析。

Amgen观察研究中心高级经理Kara Kilpatrick,MPH,介绍了自己公司如何成功利用RWE获得FDA对博纳吐单抗(Blincyto)的批准,该药物为双特异性、CD19-导向的CD3 T-细胞结合抗体,用于治疗费城染色体阴性的复发性或难治性B-细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)。根据单次II期、单臂临床研究中的微小残留病灶(MRD)响应率和无血液学复发存活率,2014年12月FDA加速批准该药物。Amgen将数据与历史数据集进行对比来评估临床试验结果,历史数据集汇总了欧盟和美国的患者记录。提出决定是否在FDA申请中使用RWE时应考虑的几个问题。法规,包括考虑作出何种决定(例如,新适应症、说明书修订、安全性更新)及RWE能否可靠地解决临床问题(如疾病流行性、临床均势性、预期治疗效果)?数据,RWD来源的质量如何(如缺失数据少、数据具有良好的可靠性和有效性)?方法,方法是否足够严格(如分析方法选择是否合理及能否证明其可信度)?

 

FDA CDER最新动态

药品审评与研究中心(CDER)主任Janet Woodcock首先介绍了在新药监管程序现代化方面做出的努力。她提到以简化和标准化CDER运营为目的的6项举措:药品和生物制品上市申请的一体化审批流程和标准;管理IND申请的简化审评流程;管理上市后安全性报告的标准化方法;聘请、发展和评估新临床和药理学/毒理学审评员的统一流程;新药项目(办公室和部门水平)组织架构的全面改革;及集中精力处理行政和文职工作,加强对消费者的关注度和员工的参与度。中心已经“有了很大进步”,但未来还要完成很多其他工作。

上市申请的一体化新流程能够为申报者免除大量与审评相关的文件工作;相反,申报者将接受基于问题的单次评估。Woodcock表示,“我们的审评节奏已经改变”,他认为新流程属于“简化”流程。该流程正在分阶段实施,应该在2020年1月完成。基于问题的新流程能够促进跨学科协作,减少重复工作;拥有跟踪工具,为整个审评团队对审评问题进行系统性跟踪,从NDA申报前开始直至审评流程结束;增加新岗位(负责安全性分析的临床数据专家和负责编辑和排版服务的医学编辑),使审评员集中精力处理申请中的科学和法规问题;并引入与领导层召开的早期会议(讨论抑制的获益-风险问题)及关注具体审评问题的联合评估会议。预计上市后安全性的新标准化管理方法将与2019年秋季开始实施。该‘整体药物安全性程序’框架的主要特征如下:专注于科学的跨学科合作评估;任务、职责和管理方法明确;基于IT的流程及量身定制的分析工具;和支持政策和流程(即标准操作规程、图表和模板)。

2018年,CDER的仿制药办公室(OGD)批准(或临时批准)了1021项仿制药申请(ANDA),发出了2648封完整回应函(CRL),这些信函详细阐述了申请中的缺陷,回复了约700封来自工业界的受控咨询信,这些咨询信均通过CDER的Direct NextGen协作门户提交。2018年,OGD还发表了250余篇新增或修订指南文件、产品专用指南(PSG)和政策与程序手册(MAPP)。上述文件包括:特别能够体现简化ANDA方面努力的3篇指南草案(《Competitive Generic Therapies(2019年2月》)、《CDER’s Program for the Recognition of Voluntary Consensus Standards Related to Pharmaceutical Quality(2019年2月)》和《ANDA Submissions – Amendments and Requests for Final Approval to Tentatively Approved ANDAs(2019年1月)》);76篇复杂仿制药的PSG和多篇通用指南文件(包括2018年10月发布的《Assessing Adhesion with Transdermal Delivery Systems and Topical Patches for ANDAs》指南草案修订稿和《Assessing the Irritation and Sensitization Potential of Transdermal and Topical Delivery Systems for ANDAs》指南草案;及以“填补漏洞”为目的、防止创新药企业“钻制度空子”的指南(包括《Citizen Petitions and Petitions for Stay of Action Subject to Section 505(q) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act》指南草案(2018年10月),及2018年5月发布的《Development of a Shared System REMS》和《Waivers of the Single, Shared System REMS Requirement》,及MAPP 6701.3:《Development of a Single, Shared System REMS or a Separate REMS with Elements to Assure Safe Use:Responsibilities and Procedures(2019年2月)》。

另外还提及在“国际领域”仿制药的协调统一方面的努力,包括持续与人用药品注册技术要求国际协调会议(ICH)合作。2018年11月,ICH大会完全支持FDA的一篇意见稿,该文件概括了建立和改进ICHI指南的方法,目的是支持仿制药科学和技术标准的协调统一。Woodcock博士总结称,“我们要做的事还有很多,其中大部分工作都是受国会委托、CDER监管工作量提高和用户付费承诺等情况推动。

请部分专家回应Woodcock博士的演讲,并对未来CDER的工作提出建议。癌症研究之友的执行理事Jeff Allen对若干主题进行评论,对FDA的以患者为中心的药物研发(PFDD)项目表示赞同,并建议CDER注意把形成患者数据作为监管流程的一部分。他还提出应该促进临床试验设计方面的创新,如在社区环境中进行临床试验并对试验进行合并。Eli Lilly法规团队高级总监兼法律顾问Dave Ceryak对FDA的《再授权法案(FDARA)》进行了讨论,该法案对《儿科研究平等法案(PREA)》对新药儿科评估要求进行了修订。FDARA的要求根据药品的作用机制(MOA)而非临床适应症制定。建议FDA与医疗专业机构合作‘斟酌解决’其余法规问题,如缺乏MOA与儿科癌症相关性证据时会如何。能否触发要求的豁免?还是延期?

 

仿制药

药物可及性协会(AAM)高级副主席兼法律顾问Jeffrey K Francer对按照《1984年药品价格竞争及专利期补偿法案》(Hatch-Waxman修正案)授予某些仿制药申请者180天独占期的问题进行了讨论。对于提交‘实质完整’ANDA仿制药申请挑战已获批专利的首家仿制药申请者,该法案授予其180天的市场独占期。Francer博士称,市场上仿制药数量的提高体现了这种激励政策的成功;美国销售的药品中90%属于仿制药。但也对时间对180天独占期激励政策的‘稀释’作用表示担忧,而且现行法规可能会对此产生进一步稀释作用。

Axinn, Veltrop & Harkrider的合伙人Chad A Landmon对Francer先生的观点表示赞同,支持180天独占期的相关规定。他特别强调Hatch-Waxman修正案对美国仿制药市场成功的重要作用。他认为这是个“一体化的系统”,应该注意不要“破坏”这个系统的结构。

Brain McCormick(梯瓦制药,副总裁兼首席法规顾问)、Martha C Nguyen(CDER OGD,政策发展部,部长)、Maryll Toufanian(CDER,仿制药政策办公室,主任)等专家也对仿制药用户付费修正案(GDUFA)表示赞同,FDARA已经对该修正案进行第三次再授权(至2022年9月)。GDUFA II的条款促进了PSG的起草和发布,因为该修正案指示FDA为2017年10月1日之后获批的90%非复合体新化学实体药物发布PSG。据分会主持人Markham Luke(OGD治疗效果部部长)称,迄今,FDA已发布约1700份PSG。但是,PSG具有迭代性,这就意味着FDA必须随着科学的进展而不断更新这些PSG。这对待审批的申请者造成一定的困难;如果相关指南在FDA对ANDA做出决定前更新,那么申请者就可能需要进行额外的临床研究,对研发成本及产品研发的时间线造成影响。

 

全球性运营的挑战与解决方案

FDA局长办公室,政策、立法和国际事务副局长Anna Abram对US-EU互认协议进行了讨论。该协议有助于避免重复审查,有利于监管者将资源集中利用在风险较高的生产场地。FDA安全与创新法案(FDASIA)授权FDA签订协议,要FDA能够确认国外监管机构进行的审查符合FDA要求,FDA即认可国外监管机构的药品审查结果。FDA先已认可28个欧盟国家中24个国家的审查结果,自2019年启动以来又增加了4个国家(保加利亚、塞浦路斯、波兰和斯洛文尼亚)。Abram女士还提到FDA 2018年10月发布的动植物生物技术创新行动计划。基因组编辑及其他形式的生物技术有能力改善人类健康和福祉,但必须对这些技术的进展进行适当的监管。行动计划指出三个优先领域:通过产品创新和现代、高效并基于风险的监管途径改善健康;与利益相关方进行交流,了解他们对FDA的安全、创新动植物生物技术监管方式的看法;加强与国内外合作者的交流,促进高效的监管合作,改进监管科学。

同时强调,FDA应与国际合作者加强基于科学的对话,程序和政策的协调统一有助于在国际卫生紧急情况发生时做出及时、高效的响应。另外还提到若干国际合作组织。DLA Piper合伙人James N Czaban对澳大利亚-加拿大-新加坡-瑞士(ACSS)联盟进行了讨论,ACSS是监管机构的合作组织,其宗旨是促进监管合作,统一法规要求;美兰制药的高级副总裁兼全球质量和法规政策战略部负责人Deborah M Autor对国际药品认证合作组织(PIC/S)进行讨论,PIC/S是由52家监管机构组成的非约束性合作组织,主要关注药品生产质量管理规范要求。

Akin Gump Strauss Hauer & Feld合伙人Howard R Sklamberg称,自二十一世纪初,全球合作组织已经有了长足进步,但对全球协调统一也有一定挑战。法律体系和流程的建立过程非常有难度;各个国家人员的技能和专业知识水平有差异;各国的法规和其他工具有差异;存在交流障碍,即使有同种语言的人们也存在这个问题(“yes”可能表示同意,也可能只是简单地表示“我听到了”;各种文化中点头和其他肢体语言有着不同的解释);不同国家对着体系和流程有不同反应,及其他挑战。强调FDA国际办公室官员发挥的作用,他们的工作职责包括在国家法规环境中发展专业技能、进行审查和调查并与国外利益相关方交流,帮助他们理解美国要求。Sklamberg先生强调,“坐着不去行动是无法完成这些工作的”。

 

患者参与的重要性

一场分会上,国家健康委员会战略计划执行副总裁Eleanor Perfetto指出,据观察,制药企业并不习惯于在研发项目的设计和执行阶段引入患者的参与,该分会的主题是FDA在加强患者参与度方面做出的努力,及患者在产品开发阶段进行输入时引起的某些问题。她表示,有必要引入新政策和规程。

FDA患者事务部部长Andrea Furia-Helms介绍了FDA的几项新举措,包括FDA和欧洲药品管理局(EMA)的患者参与联合工作组,该组织是若干FDA/EMA工作组中最晚成立的组织。该联合工作组的宗旨是,鼓励在提高患者在药品和生物制品整个监管生命周期中参与度的最佳实践方法方面的交流。同时还介绍了另一FDA试点项目罕见病患者意见交流会,该会议上FDA与患者就疾病相关问题进行面对面的交流。会议可应FDA要求举办,也可由患者主导,会议的目的是告知监管决策和早期研发情况,并对FDA员工进行罕见病方面的宣教,向患者介绍FDA的情况。FDA正在对该试点项目进行评估,计划将意见交流会拓展到罕见病之外的领域。

肌营养不良症父母计划的法规与公共政策副会长Annie Kennedy介绍该组织在促进杜兴氏肌肉营养不良症患者的需求方面建立的框架。他们的倡议帮助两种杜兴氏肌肉营养不良症疗法获得FDA批准:eteplirsen(Exondys 51),该药物可增加抗肌萎缩蛋白(2016);和deflazacort(Emflaza),该药物是第一种适用于杜兴氏肌肉营养不良症的类固醇化合物(2017)。Kennedy女士强调了患者的重要性,患者应该加强其自身疾病的相关专业知识,在疾病疗法的开发过程总要求获得输入的权利。她说:“如果您还没有参与进来,至少应该出现在候选参与者的名单上。”

会议网址:https://www.fdli.org/2019/05/2019-annual-agenda/

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