【DCAT 2019】仿制药行业会议报告

科睿唯安
生命科学与制药

2019年(美国)药品和化学品联合交易协会(DCAT)活动周

 

原文作者:Kimball E, Glessner M, Bowman M, Bennett S

概况

2019年DCAT活动周由(美国)药品和化学品联合交易协会(DCAT)举办,DCAT周是制药行业相关企业业务开发的盛会。本周活动包括培训项目、会议论坛和交流机会。DCAT是一家非营利性、由会员支持的全球性业务开发协会,其独特的会员制模式将创新药、仿制药制造商和原料供应商、开发和生产服务以及相关技术整合在一起。

 

制药行业展望

IQVIA全球制药战略副总裁Graham Lewis对行业未来的可持续性做出分析和展望,他认为各种强大的力量正在重塑药品市场。健康服务已发生显著变化,人口老龄化推动着未来心理护理、家庭护理和援助需求的增长。同时,慢性疾病发病率的持续提高也促使对疾病管理项目需求的增加,Lewis先生特别强调,符合性仍然是健康服务体系最大的可避免成本。

这些变化开启了新的价值定位,如整体护理医疗、精准医疗、预后导向医疗和授权医疗。投资者则追求更高效的以患者为导向和大数据驱动的整体健康服务。数字化是高效健康服务的关键,而制药行业必须成为这种解决方案的一部分。在改善患者预后方面投资的增长有助于促进数据、技术、分析和互通性的发展,有助于生产企业和健康服务投资者产生更深层次的认识。我们承认,很多制药企业在个位数增长速度下难以做出这种适应性改变。排名前20位的制药企业2018年的平均增长率约为1%。同时,研发的投资回报率(ROI)也逐年下降:每1美元研发成本带来的利润比2016年降低了20%。大型制药企业也失去了创新药领域的掌控力,上市的新分子数量锐减。对新药批准情况进行回顾可知,2018年66%的创新药生产商为小型企业,而2011年,这个比例只有41%。同一组获批新药申请中,2011年52%的创新药来自大型制药企业,到2018年,这个比例降低至19%。大型制药企业处境困难,整个行业的传统行为已经被打破。新药的平均销售额低于2.5亿美元。

有三分之一的全球价值来源于四大治疗领域,对全球增长的贡献超过50%。肿瘤性疾病对全球增长贡献25%,糖尿病占12%,自身免疫疾病占14%,另外5%由呼吸系统疾病贡献。严重慢性疾病药品销售额下滑的同时,由于仿制药的大面积上市,销量却有所提高;例如,抑郁症药物价值降低18%,而销量却提高50%,而高血压药物价值降低18%,销量却上升60%。Lewis先生提示,靠销量取胜的大型品牌仿制药企业也不能高枕无忧。

观察地域市场趋势可知,美国仍然是全球销售成功的根本,但美国市场对净销售额和利润的贡献将逐步降低。据预测,全球药品市场出厂价格复合年增长率为4-5%,净价增长率为2-3%。2022年的区域市场占有率预计为美国42%、欧盟14%、日本5.6%、新兴市场24%,其他地区为14%。排名前10位的制药企业过于依赖美国市场,虽然美国的创新药销售额呈正增长趋势,但仿制药却处于零增长状态。2018年,仿制药销售额为890亿美元,预计2023年达到910亿美元,主要增长点在品牌仿制药和生物类似药。特别地,预计2023年,仿制药将占美国销售额的50%。Lewis先生预计2018年至2023年间,总市场增长率为4-7%,其中销量继续提高,小分子仿制药的价格持续降低。仿制药美元价格紧缩尚未进入平稳状态。仿制药价格已降低11.6%,尽管仿制注射剂能够抵消仿制口服固体制剂的持续价格紧缩,但这种价格可能将生产商逐出市场。在美国,自2014年来,ANDA批准进程加快,但撤回量也在不断增加。2018年ANDA的撤回量急剧上升,因为企业已经意识到‘me-too’型产品无法维持下去。同时,FDA对NCE的审评速度屡创新高,而2018年,孤儿药占FDA和EMA批准新化合物的50%以上。Lewis先生预计,未来创新药生产商的运营模式仍然以IP为中心,但将不再仅限于传统关注的分子实体。大部分数字数据都不归制药企业所有;因此,与第三方数据持有人的合作也将成为未来医药行业的一部分。

 

药品/生物药品的生产与供应:

未来

未来即在眼前,未来就是以患者为中心、有针对性的技术和产品结构及有创新精神的合作伙伴。以上就是百时美施贵宝(BMS)高级副总裁兼产品开发部负责人Christopher M Sinko及Spark Therapeutics技术运营部负责人Diane Blumenthal演讲的关键点。

Dr Sinko称,当今的药品平台,从生物制品、小分子和millamolecule到抗体-药物配合物、基因疗法、RNA寡核苷酸和药物递送技术都需要应用创新的方法。“自制vs外购”思维开始逐渐发展,因为标准各异:应考虑较短的产品生命周期、地域、技术和能力等因素。要考虑的问题是自行搭建新平台还是选择外部合作,如果一家公司当前还没有能力开发某些产品,是否值得为这些产品投资或将其外包给专业公司?找到与公司自身价值观、策略和文化相匹配的合作伙伴十分关键。

Blumenthal女士指出,新药开发者通常要承担重新定义现有药物开发标准的重任。细胞和基因疗法的生产中存在诸多技术挑战,包括特殊或可变的原料和生产力。此外,供应链的设计必须考虑超低温配方和创造性的分销方式等因素。特别强调在开发过程早期就找到优秀合作伙伴的重要性。在基因疗法领域,药品研发的进展更为迅速,所以必须及早做出重大决策来降低不断提高的风险。针对罕见疾病的基因疗法开发一般需要3到5年时间,而传统药物研发时间一般在7到10年之内。

另外,Blumenthal女士还提及分析技术方面的挑战,并强调这一领域充满机遇。无法明确表征的生物制品更加复杂,对结构功能的理解不够充分;在确定关键质量属性方面也有诸多挑战。为其他生物制品建立的标准方法不容易转移,而从研发部门转移而来的方法也难以用于放行检验。从方法的复杂程度看,效价测定通常非常复杂,需要开发时间,且对验证的需求也有所增加,而且可能需要难采购的特殊试剂。

以患者为中心在BMS和Spark企业文化中占据最重要的地位。引进并留住人才是最重要的,而找到具有创新精神、坦诚并愿意分担风险且有着共同的价值观和企业文化的合作伙伴也是极为重要的成功要素。

 

采购:

未来

复杂产品可能产生复杂的供应链。战略性采购是保证成功的关键。随着复杂产品(如CAR-T细胞疗法)的研究进展和上市,这些供应链受到很多新因素的影响。Celgene的高管分享了管理复杂产品及传统小分子产品方面的见解。普华永道(PwC)的合伙人分享了供应链管理对投资和达成交易影响方面的见解。

Hash Patel(外部生产和战略采购副总裁)指出,产业刺激创新。对市场进行观察可知,美国生物制药公司每年对研发的投资约为710亿美元。2018年,FDA批准56种新药,而有7000余种药物处于研发阶段,仅在美国就有约3500种在研化合物。这都需要在不同平台上推动创新进程。很多因素在推动这个进程:兼并和收购导致竞争日趋激烈、监管部门加快审评进程并要求更高的透明度。这些因素使得对外部生产的依赖性提高,以便填补企业在专业技术方面的空白,这也使得成本和CMC复杂程度同步提高。小型企业一般对外部供应商的依赖性更强,因为小型企业通常内部生产力有限。管理跨不同技术平台的CMC网络非常困难,而确定外包或为内部生产力投资时机和方式也是一个艰难的过程。若干情况和各种时机的评估标准总结:分子的战略重要性、经济收益、声誉良好供应商的可及性。Kimberly Lounds Foster(公司全球供应副总裁)注意到,生物技术供应链可能与小分子有实质性差异。主要专注细胞疗法的细节,周期以天为单位衡量,而与其他大多数产品相比,生产自体同源产品时,将从根本上更大程度地涉及到供应链中的患者和供应商。在保证产品的可追溯性、合规性和透明度的同时不得泄露患者个人信息,这就需要在数字系统的追溯和处理方面有所创新。特别强调风险管理框架对保证成功的作用:优先次序、执行、再校准。在此供应链中进行外包时,与能够提供“高端物流服务”的供应商建立合作关系,从而保证适宜的温度和运输条件来降低风险是十分关键的。

PwC的Rafael Lander和Wynn Bailey对2018年的成交情况及在交易期间和之后从供应链中获取价值的方式进行了回顾。据Lander称,2018年供成交248次,涉及总价值2210亿美元:药品交易有所增长,主要由Takeda和Shire等大型企业推动,而医疗器械的M&A有所减少。预计2019年将出现更多生物技术相关交易。私募股权较为活跃,从回应式定位转向主动式定位。虽然大部分制药企业的成交量有所提高,但仿制药部分的活跃度较低,一部分原因是关税、监管和价格压力。预计中型仿制药企业将在明年进一步加强。供应链管理通过发现和降低风险、审核和整合过程并为采购方优化价值和供应商的表现,对交易量有着实质性的贡献。Bailey先生对成本模型及以此在供应链中获得价值的方式进行概述。通过对所有主要生产步骤进行综合分析,可验证商品的价格,也有助于提高对生产步骤的理解。理解供应链各部分如何完成任务及各部分之间的相互影响,也起到关键作用。通过综合端对端审核,并在必要时创建新工具来简化工作和降低成本,企业就能够提高效能并创建稳健的供应链。

 

成功药物研发中监管者、投资者和供应商之间的合作

以Abizer Harianawala(TARIS Biomedical,产品开发与技术运营高级总监)、Ken Shultis(Rondaxe Pharma,管理合伙人)和Drew Barlow(Syner-G Pharma Consulting,注册副总裁)为主要专家的专题讨论会,主要关注药物开发早期临床阶段,准备所需FDA CMC资料的不同方式。

Barlow先生表示,在突破性和绿色通道药品审评的时代,CMC申报已经成为药品上市竞赛中的限速步骤。企业需要提供足够的资料满足FDA的要求,但同时也应意识到,前期提供过多资料将导致后期需要变更。初始IND申报资料必须关注安全性,包含药物剂型、研究人群参数和剂量等方面的信息。I期报告仍然以安全性为主,包括生产方法、毒理学研究和杂质谱。随着药物I期临床试验的完成,FDA期望收到主要包括有效性数据的报告,而且,随着生产规模的放大,企业需要报告是否出现新的稳定性或杂质问题。

Harianawala博士分享了自己在开发突破性绿色通道化合物方面宝贵经验。临床时间线的缩短意味着CMC时间也随之减少,这就需要对认为进行优先级别排序,集中精力考虑重要的试验方面,如风险评估等。通过及早确定API生产、配方和包装方法,企业就可以在早期CMC资料版本中对其进行阐述,无需后续修订。在最早的临床试验阶段就开始使用GMP物料,在临床试验开始前就对二级CMO进行资质确认都是防止不必要延误的方式。另建议,为避免延误,应及早确定稳定性标准,而其他标准可稍后进行收紧。

Shultis先生介绍了制药行业采用的CMC申报风格,并讨论各风格最适合的情况。采用‘极简风格’CMC资料的研究者在总结早期临床试验阶段时只提供极少量信息。这种方式的优势在于早期阶段的起草速度快,随临床试验的进展,需要提交已变更信息的需求更少。但这种方法最大的缺点在于在接近提交截止日期时,仍然有大量工作需要完成。‘NDA-ready’风格是指,企业收集各临床阶段的资料,而FDA将收到成品总结资料。这种方法允许团队将CMC作为项目管理工具,将注册工作均匀分散到所有临床阶段中。这种方法的缺点在于,项目的任何重大变更都可能导致无用功,因为早期CMC工作可能需要重做。‘过渡风格’CMC申报是指,文件开始只是一个资料梗概,随着临床试验的进展而不断充实。这种方法能够为审评者提供良好的基线,但仍然需要在接近申报截止日期时完成大量工作。

另一项专题讨论题为‘投资者与其他各方对药物开发决策的影响’,从多个视角对药物研发投资影响最大的因素进行讨论。讨论参与者有Robert Knowles(辉瑞,全球业务发展高级总监)、Jesse Shefferman(ArTara Therapeutics,CEO)、Cameron Wheeler(Deerfield Management,私有交易团队,合伙人)和Tom Ransohoff(BioProcess Technology Consultants,副总裁兼首席顾问)。除临床试验策划和执行中涉及的法规和科学驱动的目标外,研究设计者必须考虑到能够左右其决策的外部合作伙伴的想法和需求。与会者讨论了患者和患者拥护团体、IP持有人、华尔街分析师、共有和私有投资者及开发合作伙伴发表意见的方式及其意见对临床试验设计和预期的影响。虽然这些群体一般都倡导缩短时间线和降低药物研发成本,他们与临床试验设计者有着同样的目标,期望药物临床试验能够成功。在讨论在临床试验管理团队和董事会之间被反复争论的问题时,与会者均认为,对CMC投资不足通常是经常讨论的话题。其他问题有:解决问题的临床试验耗费的时间比投资者预期的时间长,及无法保证充足的外包生产能力。专题讨论会也提出一些疑问,近年来生物制药业的高速发展是否将不知情的投资者吸引到药物开发市场中来,但与会者表示,自己直接接触到的大部分投资公司都对目标药品有着深刻的技术理解。

 

本文摘自科睿唯安NEWPORT Premium 会议报告

活动网站见:https://dcatweek.org/

 

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