在多发性骨髓瘤中,B细胞成熟抗原(BCMA)成为有希望的靶点

在多发性骨髓瘤中,B细胞成熟抗原(BCMA)成为有希望的靶点
Ulrike Jahnke
Senior Editor (Forecast Team) at Clarivate Analytics
生命科学与制药

中文翻译:袁树军

 

这是一份Cortellis市场洞察报告(Market Insight report),这些报告是正在进行中的一个系列,主要是专家对生物制药领域热门话题的评论,以及对目前影响该行业的因素进行分析和讨论。用于分析的数据来自Clarivate Analytics旗下的Cortellis

尽管有几种新的治疗方法和改善的疗效,但是对于多发性骨髓瘤(MM,multiple myeloma)患者,尤其是对于多线治疗患者,仍然存在未被满足的需求。B细胞成熟抗原靶标(BCMA,B-cell maturation antigen)对MM具有高度特异性,因此靶向BCMA药物可以发挥重要作用,无论对于复发/缓解型MM(RRMM,relapsed/remitting MM),还是对于疾病的早期阶段。Cortellis Competitive Intelligence的一项分析,检出了几种新的靶向BCMA的项目。一种靶向BCMA的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法和一种抗体药物偶联物(ADC)项目,预计将于今年将提交注册申请,其中前者具有重磅炸弹级的销售预测。

MM是第二种常见的血液癌症。 由于诊断方法的改进,人口老龄化和新的治疗方法提高了患者的生存率,MM的患病率正在上升。 干细胞移植联合大剂量化疗是年轻或其他健康的MM患者的一线治疗选择。 然而,大约70%不符合干细胞移植条件的患者需要药物治疗。

 

目前的治疗方法

主要的治疗方法是以Revlimid(lenalidomide, 来那度胺)和Velcade(bortezomib,硼替佐米)为首的免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂,包括:Kyprolis(carfilzomib,卡非佐米),Ninlaro(ixazomib 伊沙佐米)和Pomalyst(pomalidomide泊马度胺)。随着first-in-class单克隆抗体Darzalex(daratumumab 达雷木单抗 CD38)和Empliciti(elotuzumab 埃罗妥珠单抗 SLAMF7)的加入,Cortellis的数据显示:这些药物销售总额在2017年达到了157亿美元,到2020年销售额预计将超过200亿美元(资料来源:Refinitiv I / B / E /S)。然而,尽管这些药物显着改善了患者的预后,但MM仍然无法治愈的。 大多数患者在多线后治疗后复发,该领域需要不断创新,全新靶点和疗法。

 “大多数多发性骨髓瘤患者会复发,该领域需要不断创新,全新靶点和疗法。”

BCMA是一个如此令人期待的新靶点。 根据对Cortellis数据的分析,目前有超过60个针对BCMA靶点的活跃的研发项目。 这些针对BCMA的新项目中大多数是CAR T细胞疗法,其次是双特异性T细胞结合抗体(BiTE,bispecific T-cell engager)和其他针对BCMA靶点的基于抗体的疗法,如ADCs。 其他治疗方法包括靶向BCMA和其他免疫细胞例如天然杀伤细胞的双/三特异性抗体(参见图1a)。 Cortellis显示,几乎一半的药物尚未进入临床试验,而超过三分之一的药物正处于1期临床试验,其余的则处于1/2期和2期的阶段(见图1b)。


图1:在研靶向BCMA治疗方法,按治疗类型(a),按开发进展(b) 出处: Cortellis Competitive Intelligence

bluebird bio / Celgene的CAR T细胞疗法bb-2121和GlaxoSmithKline(GSK)的ADC 项目GSK-2857916是针对BCMA的进展最快的项目。 bb-2121使用个性化的免疫治疗方法,患者的T细胞在体外进行工程化以表达对BCMA特异的CAR以靶向于MM细胞(参见图2)。


图2:CAR T细胞治疗方法。 a)虽然癌细胞在其表面表达潜在的靶标,但T细胞不能识别它们,因此不会发动攻击。 b)将CAR添加到T细胞上使得T细胞能够通过其表面上的靶标识别癌细胞,从而攻击并破坏它。出处: Cortellis

GSK-2857916人源化抗BCMA抗体偶联了微管抑制剂,其在与BCMA结合后迅速内化以释放运载的细胞毒性药物。该疗法还在进一步完善以促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。

bb-2121和GSK-2857916在早期研究中都显示了令人印象深刻的数据,对于经过多种治疗的MM患者,bb-2121的客观缓解率高达100%,GSK-2857916的客观缓解率高达60%。 这些疗法有多项的开发计划,包括bb-2121用于RRMM三线和多线治疗2期注册临床试验KarMMa,GSK-2857916单药用于四线治疗的关键性2期DREAMM-2研究。这些研究的数据预计在2019年获得,当年晚些时候的提交注册申请。根据Cortellis Analytics – Drug Timeline & Success Rates (DTSR,药物时间表和成功率) ,美国批准bb-2121的概率为84%,批准预测为2020年12月。bb-2121的2024年重磅销售预测为10.31亿美元,而GSK-2857916同一年的销售额预测为4.5亿美元。

 

BiTE药物,ADC和CAR T细胞疗法的后期数据尚需等待

靶向BCMA用于MM治疗的其他方法也在研发中,需要特别关注是几种BiTE药物。这些双特异性抗体结合免疫细胞(主要是T细胞上的CD3)和癌细胞上的靶标(MM细胞上的BCMA)以增强肿瘤细胞杀伤。Amgen的AMG-420是第一个进入临床研究的结合CD3,靶向BCMA的BiTE,并且已显示出有希望的早期数据。 表1列出了Cortellis检出的几种新的靶向BCMA的项目。


表1:在产品线中筛选的BCMA靶向疗法。 *预计于2019年提交申请。资料来源:Cortellis Competitive Intelligence

与CAR T细胞方法相比,诸如GSK-2857916的ADC项目具有潜在优势,包括:更容易放大到商业水平,以及不需要CAR T细胞产品所需的复杂的制造/治疗方案。然而,细胞工程的巨大进步以及对CAR T细胞治疗的信心增强,一次性给药以及bb-2121取得的令人印象深刻的疗效数据表明,这种方法将产生重大影响。 还需等待所有在研BCMA靶向药物的后期数据,任何有效的抗BCMA药物都能为MM患者带来希望。

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