Zanzalintinib 是第三代口服 TKI，可抑制与肿瘤血管生成、转移和免疫抑制有关的多种受体酪氨酸激酶的活性，包括 VEGF 受体、MET 和 TAM 激酶（TYRO3、AXL、MER）。目前，该药正处于与免疫检查点抑制剂联合用于非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）、结直肠癌（CRC）和头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）的 III 期临床试验阶段。该公司的旗舰产品 CABOMETYX®（cabozantinib）被广泛批准用于晚期 RCC，与之相比，Zanzalintinib 的潜在优势在于获批专门用于 ncc 组织学亚型患者，以及包括 nccRCC、CRC 和 SCCHN 在内的更广泛的患者群体。
为什么列为值得关注的药物？
Zanzalintinib 是 Exelixis Inc 于 2017 年重启药物发现活动后，公司内部首个进入临床阶段的化合物，也是该公司 CABOMETYX 生命周期管理战略的一个重要组成部分；2023 年，CABOMETYX 在美国创造了 16 亿美元的收入，并将于 2031 年在美国专利到期。Exelixis Inc 试图利用其在 CABOMETYX 靶向激酶方面的丰富经验，同时改进其药代动力学半衰期等特性。
因此，Zanzalintinib 的半衰期更短，约为一天，支持每日一次给药，并有望获得更佳的耐受性。凭借这些特点及其良好的抗肿瘤活性，Zanzalintinib 有望成为治疗多种实体瘤的同类最佳 VEGF 受体 TKI，既可单药治疗，也可联合用药。针对联合用药开展的初步研究包括：联合 OPDIVO®（nivolumab；百时美施贵宝）治疗 nccRCC，联合 WELIREG®（belzutifan；默克）治疗 RCC，联合 TECENTRIQ®（atezolizumab；罗氏旗下基因泰克）治疗 CRC，以及联合 KEYTRUDA®（pembrolizumab；默克）治疗 SCCHN。
1b/2 期 STELLAR-001 试验针对 Zanzalintinib 单药治疗和联合治疗不可手术的局部晚期或转移性实体瘤，进行了剂量递增和扩展研究。在 ccRCC 队列中，对于既往经治的 ccRCC 患者，在中位 8.3 个月后，Zanzalintinib 单药治疗的 ORR 为 38%，疾病控制率为 88%。
目前正在进行以下关键性 III 期临床试验，以确认和扩展这些研究结果：
实际和预期上市时间：
预计专利从 2039 年开始陆续到期
数据来源：Cortellis 竞争情报数据库的药物研发时间及注册成功率预测，数据时间 2024年10月31日
Zanzalintinib 将如何影响结直肠癌、肾细胞癌和头颈部鳞状细胞癌市场？
Zanzalintinib 填补了哪些治疗空白？
大约 20-25% 的 RCC 患者患有 nccRCC，这是一组异质性的、罕见的组织学亚型，预后差且治疗方案有限。Zanzalintinib 可能会成为首个获批专门用于这种组织学亚型的疗法。SCCHN 患者的治疗通常采用免疫疗法加化疗，但这些患者亦能从无化疗方案中受益。目前 mCRC 的疗法大多只是缓解症状的权宜之计，凸显了需要在晚期阶段提供持久疗效的缺口。这些适应症都需要由可靠临床试验数据支持的新型治疗方案，而 zanzalintinib 为这些患者提供了一个很有希望的选择。
要成为重磅炸弹药物，可能需要克服哪些障碍？
目标疾病的侵袭性导致治疗持续时间较短，这限制了包括 zanzalintinib 在内的疗法的销售潜力。此外，与目前靶向此类疾病的标准疗法相比，联合 zanzalintinib 的疗法预计要昂贵得多。这可能会对整个市场产生影响，因为它有可能限制患者获得这一疗法的机会，从而阻碍该药物的普及，尤其是在对成本敏感的地区。最后，Zanzalintinib 与其前身 Cabozantinib 在分子上有很强的相似性，这一因素可能会对其销售造成制约。Cabozantinib 的仿制药预计将于 2030 年在日本上市，2031 年在美国和欧盟上市。因此，在 RCC 领域，Zanzalintinib 将与 Cabozantinib 展开竞争，而 Cabozantinib 在晚期治疗领域拥有非常广泛的标签。