在精神分裂症新兴治疗药物（如 Acadia Pharmaceuticals Inc 的 pimavanserin 和 Minerva Neurosciences Inc 的 roluperidone）屡遭挫折的背景下，COBENFY 的获批标志着精神分裂症治疗领域来到了一个变革性时刻。这是 30 多年来首个获批的具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物。COBENFY 是一种由 xanomeline（占诺美林）和 trospium（曲司氯铵）两种成分组成的 FDC 制剂，通过 xanomeline 成分靶向 M1 和 M4 受体，而非传统的多巴胺通路。trospium 成分则是一种毒蕈碱受体拮抗剂，几乎不能透过血脑屏障（BBB），主要用来有效减轻 xanomeline 在脑外产生的胆碱能副作用。目前，尚缺乏足够的数据对 COBENFY 治疗阿尔茨海默病（AD）相关精神障碍的效果来下结论。不过，若有结果显示 COBENFY 能有效缓解与 AD 精神障碍相关的幻觉和妄想症状，那么该药物可能具备巨大的商业潜力。
为什么列为值得关注的药物？
为所有精神分裂症患者找到有效的治疗方法是一项艰巨的挑战。事实上，目前市面上的所有药物均靶向大脑中的多巴胺 D2 受体信号，这限制了治疗选择，使许多患者得到有效治疗这一任务变得更加困难。COBENFY 的获批则为精神分裂症患者带来了另一种崭新的治疗选择，也标志着百时美施贵宝在神经精神病学领域的重新布局取得了重大进展。该公司还推出了 COBENFY Cares™ 项目，旨在为采用 COBENFY 治疗的患者提供全方位支持。
2024 年 3 月，百时美施贵宝完成了对 COBENFY 开发公司 Karuna Therapeutics Inc 的收购，该公司由 PureTech Health plc 创立，专注于 COBENFY 的研发。20 世纪 80 年代和 90 年代研究发现，毒蕈碱受体与精神分裂症存在关联。此前，礼来公司曾将 xanomeline 纳入阿尔茨海默病和精神分裂症的 II 期研发，但因其具有剂量限制性副作用（如胃肠道不适）而终止。这可能是由于 xanomeline 同时激活了外周和大脑中的 M1 和 M4 受体。通过添加不会穿越血脑屏障（BBB）的 trospium chloride，外周 M1/M4 受体就有可能被阻断，从而解决耐受性问题。
COBENFY 获得 FDA 批准的依据是 EMERGENT 临床项目数据，该项目包括三项安慰剂对照试验和两项开放标签研究，用于评估长期安全性和耐受性；结果显示，与安慰剂相比，COBENFY 可显著减轻精神分裂症的阳性症状，并在一定程度上减轻阴性症状，其效应量令人印象深刻：
此外，针对当前使用非典型抗精神病药物治疗反应不佳的患者，该公司正在开展一项 III 期及扩展临床试验，用于评估 COBENFY 作为辅助疗法对这类患者的疗效，预计该试验的结果将用于提交 COBENFY 作为辅助疗法的补充新药申请（sNDA）。
其他针对 AD 相关精神障碍（如幻觉、强迫症、神游）的 III 期临床试验正在进行中：
2023 年 9 月
实际和预期上市时间
预计专利从 2030 年开始陆续到期
数据来源：Cortellis 竞争情报数据库的药物研发时间及注册成功率预测，数据时间 2024年10月31日
COBENFY 将如何影响精神分裂症和阿尔茨海默病相关精神障碍市场？
COBENFY 填补了哪些治疗空白？
现有的精神分裂症治疗方法均靶向大脑中的多巴胺 D2 受体信号，能在一定程度上缓解幻觉和妄想等“阳性”症状，但不同患者的疗效存在差异。同时，这些疗法并不能解决“阴性”症状，如快感缺失和情感退缩，或与疾病相关的认知障碍。此外，副作用（如镇静、体重增加和运动障碍）也是沉重的负担，可能需要限制剂量。精神分裂症的异质性也给有效治疗带来了挑战，约有 20%-30% 的精神分裂症患者会出现难治或耐药表现。这些患者通常需要加大剂量或使用多种药物，从而增加了副作用和用药依从性差的风险。因此，市场迫切需要疗效更好、安全性更高的抗精神病药物。COBENFY 凭借其新颖的作用机制，有望对精神分裂症的治疗模式产生重大影响。
与阿尔茨海默病相关的精神错乱和躁动不仅让患者倍感痛苦，还加重了护理人员的负担，也是患者被送入医疗机构的主要原因。考虑到 REXULTI®（锐思定，大冢美国制药公司和灵北制药公司）是唯一获批用于该适应症的药物，因此，针对这些症状的安全有效疗法仍存在尚未得到满足的巨大需求。但是，尽管抗精神病药物的疗效有限，而且脑血管发病率增加，对失智症患者使用抗精神病药物可能会带来安全隐患，但医生仍经常超说明书使用抗精神病药物以及催眠药等其他药物。
要成为重磅炸弹药物，可能需要克服哪些障碍？
抗精神病药物的销售常因患者依从性差而受到限制；尽管 COBENFY 的耐受性优于其他现有的抗精神病药物，但它仍可能受到精神分裂症相关认知功能障碍的影响，这种障碍会导致患者难以按医嘱坚持繁琐且频繁的治疗方案。临床医生可能不愿意将 COBENFY 作为一线治疗药物，原因包括其适应期可能较长、面临普通抗精神病药物的竞争、临床试验治疗终止率较高，以及缺乏以阴性症状为主患者的相关记录结果。此外，COBENFY 每月高达 1,850 美元的标价远超目前大多数普通抗精神病药物一年的费用，这可能会限制患者的药物可及性。特别是考虑到精神分裂症的失能特征，许多患者经济状况不佳，保险覆盖有限或完全没有保险，且医疗服务质量不尽如人意。COBENFY 在欧洲和日本的上市时间可能会推迟，原因包括 EMA 要求精神分裂症药物必须有长期临床研究结果作为审批依据，部分市场的 HTA 程序冗长，以及已完成的 III 期临床试验未包含日本研究中心。