开发药物组合是一个复杂的过程，既有挑战也有机遇，可能会对患者的结局产生重大影响。癌症等疾病通常涉及多种分子途径，因此单一药物的治疗效果可能不足。因此，人们对可同时针对疾病不同方面的联合疗法的兴趣日益浓厚。然而，由于科学、经济、监管和物流等方面存在障碍，因此开发这些联合疗法亦非常困难。
我们在最近的专题讨论会“创新疗法：开发药物组合的挑战和机遇”中探讨了这些挑战以及克服这些挑战的策略，并在会后进行了问答环节。以下是观众提出的一些问题，由科睿唯安的顾问进行解答：
问题：当两种药物成分（非医疗器械）均未获得授权时，不同地区将如何监管新型药物组合？
在美国，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）通过组合产品办公室（Office of Combination Products，OCP）对组合产品（Combination Products，CP）进行评估。如果两种药物成分均未获得授权，FDA通常会要求对该CP进行上市前批准（Premarket Approval，PMA）或提交新药申请（New Drug Application，NDA）。具体监管途径取决于CP的主要作用机制。FDA也可能会要求进行大量临床试验来证明其安全性和有效性。
在欧盟，根据产品的性质，按照医疗器械法规（Medical Device Regulation，MDR）和体外诊断法规（In Vitro Diagnostic Regulation，IVDR）的要求对CP实施监管。如果两种药物成分均未获得授权，则将该CP视为新的医疗器械或药品。欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）或各国监管机构将对申报资料进行评估，要求提供全面的安全性和性能证据。CP的分类（作为器械或药物）将决定其监管途径。
加拿大卫生部根据《食品和药品法案》对CP进行监管。如果两种药物成分均未获得授权，则将该产品视为新药或新医疗器械，并需要提交新的申报资料。加拿大卫生部将对CP的安全性、有效性和质量进行审查，流程与FDA和EMA相似。
问题：FDA是否对组合未获批产品有任何指导意见？
回答：是的，FDA提供了关于CP监管的指导，其中包括涉及未获批产品的情况。虽然没有专门针对组合未获批产品提供具体指导，但FDA的CP框架概述了由多种成分组成的产品的监管途径和注意事项。
虽然组合未获批产品带来了独特的挑战，但FDA的框架为此提供了评估途径，强调需要提供全面的安全性和有效性证据。建议在开发早期与FDA进行沟通，以便有效应对监管环境。
问题：在共同开发新型产品的情况下，FDA和EMA是否期望在首个共同开发试验中评估各个成分的贡献，或是可以在完成首个共同开发概念验证研究后证明这一点？
回答：在共同开发新型产品的背景下，FDA和EMA对评估各个成分的贡献均有具体的期望。
- FDA的观点：
初始试验：FDA通常期望首个共同开发试验应评估CP的安全性和有效性。但FDA也认识到，在早期试验中分离各个成分的贡献可能并不总是可行的，尤其当主要目的为确定验证概念时。
后续研究：可以在后续研究中证明各个成分的贡献。FDA鼓励采用灵活的方法，在确定初始概念验证后，申办方可以计划进行进一步研究，以区分各个成分的作用。
- EMA的观点：
首次试验考量：EMA期望首次概念验证试验也应考虑各个成分的各种相互作用和贡献。然而，与FDA类似，EMA承认在早期试验中可能无法进行全面评估。
单独评估：EMA通常倾向于在开发计划中明确列出任何旨在评估各个成分单独贡献的后续研究。监管机构期望总体开发策略最终会涵盖各个成分的贡献，以确保全面理解产品特性。
虽然FDA和EMA均允许采用灵活的方式证明各个成分的贡献，但他们更希望至少在初始试验中就已开始评估这些贡献，特别是在安全性和有效性方面。制定一个可清晰概述在整个开发过程中如何评估这些贡献的开发计划对这两个监管机构都很重要。通过递交前会议与监管机构进行沟通有助于明确对特定共同开发情景的期望。
问题：在涉及两个新型生物制品共同开发的情况下，监管机构是否期望在提出共同开发之前完成针对各个药物的剂量探索研究？
回答：在涉及两个新型生物制品共同开发的情况下，FDA和EMA关于剂量探索研究的监管期望有所不同，但也存在一些共性。
- FDA的观点：
剂量探索研究：FDA通常期望在启动共同开发之前对各个生物制品进行剂量探索研究。这对于为每个成分确定安全有效的剂量范围尤为重要，从而可为组合研究的设计提供参考。
提出共同开发：虽然在提出共同开发之前拥有剂量探索数据是有利的，但FDA可以灵活处理。如果CP的理论依据支持同时对两种生物制品进行评估，则申办方可以提出一个共同开发计划，其中包括基于初步给药数据对该CP进行评估的初始试验。
在开发早期与FDA进行沟通有助于明确在开始共同开发前所需的剂量探索数据。
- EMA的观点：
剂量探索研究：EMA也通常期望在共同开发之前对各个生物制品进行剂量探索研究，特别是为了确保患者的安全和优化给药策略。
组合试验：如果已确定生物制品的安全性特征，且该组合的理论依据充分，EMA可能允许同时进行共同开发，但理想情况下，在此之前应提供各个成分的充分数据。
开发计划：制定一个概述如何将剂量探索研究整合到共同开发过程中且定义明确的开发计划是有益的。EMA鼓励就所提出的开发策略的理论依据进行明确沟通。
FDA和EMA均更倾向于在提出共同开发之前完成对各个生物制品的剂量探索研究。然而，根据具体情况、安全性考量以及联合疗法理论依据的强度，可能会存在一定的灵活性。建议在开发早期与监管机构进行沟通，以确保对期望和研究设计达成共识。
问：在涉及两个新型生物制品共同开发的情况下，监管机构是否期望在提出共同开发之前证明各个药物的有效性？
回答：在涉及两个新型生物制品共同开发的情况下，FDA和EMA对于在提出共同开发之前证明各个药物有效性的监管期望有所不同，但也存在一些共性。
FDA的观点：
- 有效性证据：FDA通常期望在提出共同开发之前，各个生物制品都应该有一些有效性证据。这对于确保每种成分均具有经证实的治疗获益尤为重要，从而可支持其组合的理论依据。
- 提出共同开发：虽然理想情况是确定两种成分的有效性，但如果有强有力的科学依据，或者单个生物制品具有良好的安全性数据和明确的作用机制，表明组合时可能存在潜在的叠加或协同作用，FDA可能会允许进行共同开发。
- 与FDA的沟通：鼓励申办者在pre-IND会议期间与FDA进行讨论，以阐明对有效性数据的期望以及其与共同开发计划的关系。
EMA的观点：
- 有效性的证明：EMA也通常期望在共同开发之前确定各个生物制品的有效性。这有助于确保两种成分均具有经验证的治疗效果，对于证明其组合的合理性至关重要。
- 组合研究：如果单个生物制品在安全性和初步有效性方面显示出良好的前景，并且该组合具有令人信服的科学依据，则提出共同开发可能是可行的。
- 与监管机构的沟通：与FDA类似，建议在开发早期与EMA进行沟通，以了解具体的数据要求并就提出的开发策略达成一致。
FDA和EMA通常均期望在提出共同开发之前证明单个生物制品的有效性。然而，根据具体情况可能存在一些灵活性，特别是如果该组合具有强有力的科学依据。建议在流程的早期与监管机构接触，以确保期望和研究设计的一致性。
问题：关于FDA，我们是否可以理解为在CP获批前，每种成分都需要获得批准？
回答：通常情况下，FDA并不要求CP的每种成分在组合本身获批前均单独获得批准。然而，有一些重要的细微差别需要考虑：
- 无需获得单独批准：即使各个成分尚未获得批准，FDA也可能批准CP。CP的批准过程将对整个产品的安全性和有效性进行评估。
- 安全性和有效性证据：虽然不需要事先批准各个成分，但FDA期望提供有关CP安全性和有效性的充分证据。这可能包括专门为该CP设计的临床试验数据。
- 监管途径：CP的监管途径取决于其主要作用机制。如果CP旨在共同使用，FDA则将其视为一个独特的实体进行评估，并考虑所有有关成分及其各种相互作用的相关数据。
- 递交前沟通：通过递交前会议与FDA进行沟通有助于明确对特定CP的期望和要求（特别是批准所需的证据）。
总而言之，虽然FDA不要求CP中的各个成分事先单独获得批准，但CP本身必须通过严格的测试来证明其具有足够的安全性和有效性。尽早与FDA进行沟通有助于有效应对监管环境。
问题：您是否知道将两种新化学实体（New Chemical Entities，NCE）组合注册的任何先例？
回答：是的，在FDA和EMA的监管框架下，确实有将两种NCE组合注册的先例。以下是一些值得注意的例子：
包含NCE的CP示例：
- ATRIPLA：这是一种由三种抗逆转录病毒药物（依非韦伦、恩曲他滨和替诺福韦）组合而成的用于治疗艾滋病（HIV）的药物。尽管它包含已知的药物，但由于这些成分最初并未在同一制剂中进行组合，因此它证明了将多个NCE进行组合的监管途径。
- 组合抗癌药物：开发并注册了几种新型抗癌药物的联合疗法，例如免疫检查点抑制剂。帕博利珠单抗（KEYTRUDA）联合仑伐替尼（LENVIMA）用于治疗某些癌症展示了如何出于治疗目将NCE进行组合。
- 度拉鲁肽和利拉鲁肽：在糖尿病管理中，已经探索了各种GLP-1受体激动剂的组合，尽管它们最初可能未作为单一产品上市。此类组合的开发通常涉及具有不同作用机制的新制剂的注册。
监管考量：
- 临床试验：对于NCE的组合，需要进行充分的临床试验以证明该组合作为单一实体的安全性和有效性。
- 科学依据：组合需要强有力的科学依据，包括潜在协同作用或增强有效性的证据。
- 监管途径：每个NCE可能均需要接受针对其自身的监管评估，除非其正在作为单一CP接受评估。
虽然存在将两种NCE组合注册的案例，但每个案例均会根据所提供的证据对其自身优点进行单独评估。FDA和EMA等监管机构会仔细考虑此类组合的安全性、有效性和科学依据。在开发过程中与监管机构进行沟通有助于应对这些复杂的监管途径。
问题：是否可以在每个成分未先作为单一疗法获得批准的情况下开发联合疗法？
回答：在药物开发中，联合疗法通常要求CP的每个成分均已作为单一疗法进行了测试和批准，特别是在涉及监管批准时。这是因为监管机构（如FDA或EMA）在考虑将其作为CP使用之前，通常需要评估每种药物的安全性和有效性。
然而，也存在一些例外情况，即可以在每种成分未先作为单一疗法获得批准的情况下开发联合疗法。例如，如果有强有力的科学证据或临床依据支持该组合的潜在获益，开发者可能会直接寻求对该组合的批准。这种方法通常需要充分的数据来证明联合疗法是安全且有效的。
最终，具体的监管途径可能会根据所涉及的药物类型、作用机制、现有临床数据和目标患者人群而有所不同。在开发过程的早期，必须咨询监管指南并尽可能与监管机构进行沟通以了解特定联合疗法的要求。
问题：在IIb期研究中，您是否与单臂进行了比较?
回答：在IIb期研究中，通常会纳入对照组（如单药治疗组）以评估研究治疗的有效性和安全性。纳入单药治疗组使研究者能够将联合疗法的效果与每种成分单独给药时的效果进行比较。
这种设计有助于确定联合疗法是否具有叠加或协同作用，并可提供对治疗总体获益-风险特征的见解。然而，研究的具体设计（包括是否设有单药治疗组）将取决于试验目的和所评估疗法的性质。
如果您考虑进行一项特定研究，研究方案或已发表的结果将提供关于单药治疗组的纳入和所使用的比较方法的最准确细节。
问题：机构如何识别分子并寻找这种组合的市场？
回答：计算方法对于预测有效的药物组合至关重要，因为它们能够整合和分析大量的生物数据。目前最流行的方法基于系统生物学、机器学习（Machine Learning，ML）或二者的结合。系统生物学方法基于对生物网络的分析，需要广泛的生物学知识。ML模型尝试从数据中学习复杂的模式，但受限于训练数据的数量。方法的选择取决于所关注治疗领域可用数据的数量。
科睿唯安的发现和转化科学咨询团队在实施此类方法方面拥有丰富经验。对于一些带着特定适应症前来的客户，我们可以分两步进行：
- 首先，使用ML管道，利用经过整理的分子各种相互作用数据库（Database，DB）（Metabase）和Cortellis药物早期研发情报中的信息为这些适应症的靶点进行优先排序；
- 然后，确定针对这些靶点使用的药物，并使用系统生物学方法预测这些组合的效果。
在其他情况下，针对客户感兴趣的某种药物，我们会使用计算方法（无论是ML还是系统生物学）为其寻找该药物的最佳搭配伙伴。
最后，为了确定这种组合的市场，真实世界数据可以发挥巨大的作用。流行病学数据可用于评估市场规模。此外，可以借助科睿唯安的市场评估工具（如Cortellis竞争情报或疾病概况与预测）获取关于专利药物、市场趋势、药物开发阶段、因毒性而终止的临床试验等信息。科睿唯安商业战略咨询服务的专家可以协助您完成此任务。
问题：您提到可以基于临床前模型预测CP的安全性。由于组合的情况非常复杂，因此对人类安全性的预测能力如何？
回答：的确，单凭临床前模型预测药物组合在人类中的安全性是具有挑战性的。尤其当临床前模型不能准确代表人类疾病时（例如，使用细胞系而非三维类器官）。
在这种缺乏相关实验数据的情况下，我们倾向于使用不依赖实验数据的预测方法，利用现有的药物和疾病知识。在我们的发现与转化科学咨询团队中，我们通常采用两种主要方法：监督式ML方法和基于图的方法：
基于ML的方法：
该方法旨在预测毒性，具有灵活性，因此可在使用或不使用任何实验性临床前和临床信息的情况下进行设置。可应用于两种情形：
- 当我们拥有代表该疾病的药物或药物组合的实验数据（如良好的临床前模型、临床数据等）时
- 当我们使用有关疾病生物标志物、通路、蛋白质相互作用（Protein-protein Interaction，PPI）等生物信息（例如来自CDDI、Metabase）以及药物的化学性质作为输入数据时。
基于图的方法：
- 该方法直接利用并预测来自OFF-X DB（科睿唯安的安全性数据库）的药物组合的新毒性注释，且不需要任何实验输入数据。这些方法具有良好的预测能力（AUC>0.8）。然而，它要求组合中的药物至少有一些现有的注释，因此可能不适用于全新的药物（但这对药物组合来说通常不是问题）。
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