特别报告| 寻找解决方案—中国大陆的下一代肿瘤免疫研究

科睿唯安
生命科学与制药

2019年12月9日,科睿唯安与中国药科大学《药学进展》杂志在“第五届药学前沿高峰论坛”上合作发布了题为“寻找解决方案中国大陆的下一代肿瘤免疫研究”的特别报告(全文如下)。在该报告中,我们分析了一些具有前瞻性的下一代I-O靶点,特别关注全球视野下中国大陆的研发情况,同时也预测了随着时间的推移中国大陆的I-O市场发展趋势,以及其对全球市场的潜在影响。科睿唯安发布制药行业特别报告——寻找下一代肿瘤免疫研究解决方案 。点击这里下载PDF报告全文

 

内容更新预告

与上次专题研究时隔近半年,肿瘤免疫研究在中国这片热土上又有了突飞猛进的变化,521Cortellis在线讲堂,科睿唯安生命科学与制药首席科学家王刚博士将带领大家聚焦中国肿瘤免疫开发的特点和最新进展,同时我们也有幸邀请到了江苏恒瑞医药股份有限公司副总经理、首席医学官邹建军博士和复星凯特生物科技有限公司总裁王立群博士作为点评嘉宾,敬请期待… 【直播预告】深度聚焦——中国的下一代肿瘤免疫研究

报告目录

一. 引言

二. 寻找“热门”的肿瘤免疫(I-O)靶点

  1. 数据集创建方法
  2. 数据总览和药物项目开发状况
    人类白细胞抗原(HLA)I 类分子
    其他靶点
    靶点概述
  1. “热门”靶点和技术类型与项目发起公司总部所在地分析
  1. “热门”靶点、技术方法与总公司的地理位置分析
  2. 联合给药
  3. 项目合作与交易

三. 肿瘤免疫领域的项目交易分析

  1. 项目交易分析的方法
  2. 数据总览:交易类型和时间分析
  3. I-O交易与交易公司总部的地区分析
  4. 肿瘤免疫市场:中国大陆与全球

四. 结论

五. 致谢

六. 参考文献

 

引言

肿瘤免疫(Immuno-oncology,I-O)目前是投资高度密集的领域,特别是随着第一代靶向程序性死亡蛋白(PD-1/PD-L1)的免疫检查点抑制剂的成功开发,该领域进入了跳跃式发展。基于此,为进一步提高药物的药效和临床疗效,研发者开始寻找其他免疫治疗靶点,即“ 下一代”I-O药物。

从商业上来看,I-O药物的开发一直由大型跨国制药公司主导。中国大陆虽然拥有全球第二大制药市场,但是在开发这类创新药物方面已滞后于西方国家。意识到这一点,目前正在努力改善现状。截至本文完稿,中国大陆已有五个抗PD-1 / PD-L1抗体产品上市,其中两个为全球市场引领者—默克公司的可瑞达®(Keytruda®,通用名帕博利珠单抗)和百时美施贵宝的欧狄沃(Opdivo®,通用名纳武利尤单抗),而另外三个均由中国的公司开发。不止于此,中国大陆的投资项目正在积极布局下一代免疫治疗靶点,包括采用诸如CAR-T等顶尖技术。

在本报告中,我们分析了一些具有前瞻性的下一代I-O靶点,特别关注全球视野下中国大陆的研发情况,同时也预测了随着时间的推移中国大陆的I-O市场发展趋势,以及其对全球市场的潜在影响。

 

寻找热门的肿瘤免疫(I-O)靶点

数据集创建方法

首先,我们检索全球范围内的相关研究项目,并按研究项目数进行排序,从而得到潜在的下一代I-O靶点。

我们检索了在“ Cortellis竞争情报”数据库中所有归类为“Immuno-oncology”(I-O)的在研药物项目**

然后对在研项目的靶点按照检索到的频率高低进行排序,同时将已有上市药物的靶点(例如CTLA-4或PD-1 / PD-L1)剔除,因为它们是已上市药物的“先行靶点”。

我们还将这些靶点与从Integrity(科睿唯安旗下早期研发情报数据库)下载的I-O靶点列表进行交互检索,以防任何常见的靶点在Cortellis生成的列表中疏漏,结果没有发现其他出现频率为10或更高的“新”靶点。

随后,经过数据清理,我们确定了最终的靶点列表(包括根据科学文献进行术语检索以及合并重

复靶点)。这18个“热门”靶点如下:

注:除非另有说明,本节中的所有图表均使用Cortellis竞争情报(Cortellis Competitive Intelligence)

*“ 热门”靶点分类仅及针对该靶点研发活跃的程度,这并不意味着针对这些靶点相应的药物项目拥有更高

的成功率。

**数据提取截至2019年5月

 

数据总览和药物项目开发状况

列表所有靶点均有或多或少的项目处于临床试验阶段。其中,针对NY-ESO-1、间皮素、MUC-1和BCMA这4个靶点开展的临床阶段项目数在相应靶点总项目数所占比例最高(> 50%),而4-1BB和STING则相应较低,仅为11-12%。

 

人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen,HLAI类分子

HLA I类分子可以与肿瘤细胞特异性表达的蛋白多肽片段结合,形成复合物,并将它们呈现在肿

瘤细胞表面。目前,针对这些复合物有大量项目在研发中,因此,“HLA抗原”成为数据库中出现频率最高的靶点。但是,为了避免靶点的重复计算,我们在随后的一些分析中将其剔除在外。比如,使用HLA抗原检索最常见的靶点是NY-ESO-1,但NY-ESO-1已经作为一个独立的靶点被列入“热门”靶点。

肽-HLA复合物可以被工程T细胞和抗体识别。我们分析发现,其中80%以上的HLA-抗原靶向疗法属于细胞疗法,其余18%的项目涉及双特异性抗体或融合蛋白。

目前,开发成熟度最高的两个HLA抗原项目处于临床Ⅲ期。其中一个靶向黑色素瘤抗原gp100(与靶向CD3抗体结合),另一个是用于爱波斯坦-巴尔病毒(EBV)阳性头颈癌患者的细胞治疗项目:

  • Immunocore公司开发的tebentafusp(IMC-gp100,ImmTAC-gp100),是一种可溶性的gp100高特异的T细胞受体(写为 HLA-A *0201)与抗CD3抗体片段(通过活化记忆CD8 效应淋巴细胞来激活多克隆T细胞反应)融合的抗体融合蛋白,通过静脉给药的方式用于黑色素瘤治疗。
  • Tessa Therapeutics公司(前身为FF CanVac)与新加坡国家癌症中心合作开发的rovaleuce(l TT-10),将患者自体T细胞离体激活并扩增,用于EBV阳性头颈癌(包括鼻咽癌)的EBV特异性T细胞治疗。

 

其他靶点

其余17个靶点:

  • T细胞靶点:

― 抑制型:TIM-3, LAG-3, TIGIT

― 共刺激型:4-1BB, OX40, GITR

  • 其他免疫细胞靶点或肿瘤免疫微环境

― CD73, IDO, IL-15, STING, TGF-

  • 肿瘤细胞特异性或分化抗原

― BCMA, CD47, GPC3, mesothelin, MUC-1, NY-ESO-1

在我们的分析中,超过80%靶向HLA抗原的方法是细胞治疗。

 

这17个靶点中,有六个药物项目正处于临床试验后期研究阶段:

  • BCMA:蓝鸟生物(Bluebird Bio)与新基医药(Celgene)合作开发bb-2121,其中包括经过基因工程改造(通过慢病毒载体)表达具有抗BCMA的嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞),同时含有4-1BB和CD3-zeta细胞内信号传导域,用于血液系统恶性肿瘤特别是多发性骨髓瘤的静脉给药治疗。来自中国大陆的南京传奇(已和强生的子公司杨森合作)也在开发类似的细胞疗法,目前处于临床Ⅱ期。
  • TGF-β:目前,有三个TGF-β项目处于Ⅲ期阶段,其中一个是礼来公司开发的口服小分子TGF-β抑制剂galunisertib,用于骨髓增生异常综合症(MDS)和肝细胞癌(HCC)。另外两个是反义寡核苷酸:Active Imnunotherapy公司开发的治疗性皮下注射疫苗( belagenpumatucel-L),主要用于非小细胞肺癌;Autotelic公司的trabedersen,通过瘤内或静脉给药用于实体瘤治疗。
  • IDO:Incyte,NewLink Genetics和百时美施贵宝公司(BMS)所有的早期开发的IDO项目均进入临床试验后期。然而,受2018年10月报道的临床药效不佳,上述公司重新调整了战略部署(Roche退出了与NewLink的合作),但仍坚持对IDO抑制剂的开发,只是又回到了早期概念验证试验的阶段。
  • CD47:EpiCentrx公司开发的RRx-001是一个小分子二硝基氮杂环丁烷衍生物。该药可以作为低氧激活的放疗增敏剂,并可以靶向CD47–SIRPα轴(下调肿瘤细胞上的CD47和巨噬细胞上的SIRPα),促进肿瘤免疫微环境中的肿瘤相关巨噬细胞和其他免疫细胞从免疫抑制型向免疫激活型逆转(极化作用)。Hu5F9-G4是一种人源化的IgG4κ亚型抗CD47单抗,尽管处于早期开发阶段但似乎知名度更高,它是由Forty Seven公司自美国斯坦福大学获得授权并与牛津大学合作开发的产品,用于多种肿瘤。
  • LAG-3:目前有两个项目处于临床Ⅲ期。其中一个是百时美施贵宝和被许可方日本小野药业正在开发的靶向LAG-3的relatimab(BMS-986016 / ONO-4482),通过静脉给药用于非小细胞肺癌(NSCLC) 、血液肿瘤、胃癌、转移性食管癌和转移性黑色素瘤等。百时美施贵宝还在开发以固定剂量的relatimab与靶向PD-1的纳武利尤单抗(nivolumab,Opdivo)的联合给药。另一个临床后期开发项目不是传统的I-O候选药物:绿原酸(lvyuansuan),它多年来一直被作为广谱抗肿瘤药广泛研究,直到最近才被发现其与LAG-3有相互作用。
  • STING:Nanobiotix公司利用其NanoXray技术和其亚太地区的被许可方PharmaEngine联合开发NBTXR-3,该产品由氧化铪晶体纳米颗粒组成,可作为放射增敏剂,以肿瘤内给药的方式用于软组织肉瘤、头颈癌、非小细胞肺癌和肝癌等。尽管STING抑制剂早期临床数据并不乐观,2019年6月,Aduro Biotech及其合作伙伴诺华制药依然启动了他们的STING候选药物–ADU-s100 的Ⅱ期临床试验。

 

靶点描述

T细胞靶点

抑制型

免疫检查点蛋白是免疫系统的固有调控机制,能够维持自身耐受并有助于避免免疫应答过程中产生的附带损伤,但是它们也可以阻止T细胞杀死癌细胞。阻断这些蛋白可以解除免疫系统的抑制,从而使T细胞更有效地杀死癌细胞。在T细胞或癌细胞上发现的典型检查点蛋白有PD-1/PD-L1和CTLA-4,靶向这些蛋白的抗体药物已被批准。(Source 1) (Source 2)

  • LAG-3CD223:LAG-3(淋巴细胞激活蛋白3)是在活化的T细胞(效应T细胞和调节性T细胞)、自然杀伤(NK)细胞、B细胞和浆细胞样树突状细胞上表达的细胞表面分子。它是一种免疫检查点受体蛋白,具有调控T细胞应答、激活和生长的作用。(Source)
  • TIGIT:T-细胞免疫球蛋白和ITIM结构域(TIGIT)是一种跨膜糖蛋白免疫受体,表达于活化的T细胞、记忆T细胞、NK细胞和调节性T细胞上。抑制TIGIT能够增强T细胞的抗肿瘤作用,主要机制是发挥其作为配体、受体和与共刺激型受体CD226的竞争作用。(Source)
  • TIM-3:T细胞免疫球蛋白黏液素3(TIM-3)是一种负性调节免疫检查点蛋白,广泛表达于多种免疫细胞包括T细胞、调节性T细胞、树突状细胞、B细胞、巨噬细胞、 NK细胞和肥大细胞等多种免疫细胞,在固有免疫细胞介导的抗肿瘤免疫反应中起重要作用。(Source)

共刺激型

T细胞的充分启动对于检查点抑制必需。T细胞的激活必须接收两个刺激信号,肿瘤中通常缺少提供第二信号的共刺激配体。TNF受体超家族(TNFRSF)的成员是感染期间T细胞活化的关键共同刺激因子,现在已成为增强肿瘤免疫药物开发的关注点。(Source)

  • 4-1BBCD137:4-1BB是TNFRSF的诱导型共刺激受体,在活化的免疫细胞(包括效应T细胞,调节性T细胞,NK细胞和树突状细胞)上表达。激活后,4-1BB产生的信号通过核因子-κB(NF-κB)和MAPK信号途径在细胞内传递,从而促进细胞增殖、存活和细胞因子的产生。( Source)
  • GITR:糖皮质激素诱导的TNFR家族相关蛋白(GITR)是TNFRSF的成员,主要在淋巴组织中表达,并在活化的T淋巴细胞中表达量上调。它具有控制调节性T细胞的反应性以及介导效应T细胞中的共刺激信号等系列功能。( Source1)(Source2)
  • OX40CD134:OX40(CD134),也称为TNFRSF4,主要表达于活化的CD4、CD8 T细胞,也以低水平表达于NK细胞和NKT细胞。OX40在CD4+ T细胞上作为共刺激受体发挥作用,这一点已经得到了明确的表征。此外,它还抑制了调节性T细胞的分化和活性,控制T细胞、抗原呈递细胞、NK细胞和NKT细胞中细胞因子的产生,并介导细胞因子受体信号传导。( Source1)(Source2)

 

其他免疫细胞靶点或肿瘤免疫微环境

T细胞、B细胞、NK细胞等免疫细胞与内皮细胞、癌细胞及细胞外基质共同构成了肿瘤微环境。靶向这种动态环境中多种靶点从而引起相关信号通路的调节可以产生新的肿瘤免疫治疗方法,包括代谢调节肿瘤代谢和细胞因子活性等。

  • CD73: Ecto-5′-核苷酸酶(CD73)是一种存在于大多数组织中的细胞膜蛋白酶,主要功能是将AMP降解为腺苷从而产生肿瘤特有的免疫抑制和促血管生成的微环境,促进肿瘤的发生和发展。CD73靶向疗法已在临床前研究中显示出良好的抗肿瘤作用,与其他免疫调节剂(如CTLA-4或PD-1抗体)联用也被认为是一种具有前景的治疗方案。(Source 1)( Source 2)
  • IDO: 吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种参与催化色氨酸分解代谢限速的第一步中的诱导酶。这种酶能够限制T细胞的发挥活性,且与免疫耐受机制有关。(Source 1) (Source 2)
  • IL-15: IL-15是一种细胞因子,通过激活CD8 T细胞和NK细胞的增殖和细胞毒作用,增强免疫细胞抗肿瘤作用。其体内半衰期短的缺陷而影响药效的发挥,但目前已从多个角度改善这一点,例如设计分子量更大的IL-15 /IL-15Rα偶联物。(Source)
  • STING: STING(干扰素基因刺激因子)通路是机体先天免疫反应的重要组成部分。该通路由cGAMP激活(cGAMP本身是cGAS蛋白识别被感染细胞的细胞质中DNA片段时所产生)。STING活化树突状细胞,继而激活T细胞的获得性免疫反应。为避免严重全身副反应,目前,STING激动剂仅限于瘤内注射。(Source)
  • TGF-β: 转化生长因子β(TGF-β)信号通路具有多种功能,该信号通路紊乱将导致肿瘤的发展。由于其在肿瘤发生发展的早期和后期阶段有不同的作用,在细胞水平,TGF-β通路到底是抑癌还是促癌作用仍存在争议。然而,在肿瘤微环境水平上,TGF-β通路已明确在肿瘤发展的各个阶段均能促进肿瘤的生长和转移。(Source)

 

肿瘤细胞特异性抗原或分化抗原

某些蛋白已被确定在肿瘤细胞中特异性或优先表达,因此,使更特异的靶向治疗成为可能。

  • APRIL/BCMA: B细胞成熟抗原(BCMA)是一种TNFRSF17跨膜糖蛋白,在所有患者的多发性骨髓瘤细胞中都有明显的高表达,但在正常浆细胞以外的正常组织中没有表达。(Source)
  • CD47: CD47在所有正常细胞均有表达,在癌细胞表面过表达。CD47与髓样细胞表面的SIRPα相互作用后抑制巨噬细胞的吞噬作用。因此,抑制CD47-SIRPα相互作用可激活先天免疫,促进巨噬细胞对癌细胞的杀伤作用。它还激活适应性免疫,诱导树突状细胞呈递抗原,诱导抗肿瘤细胞毒作用。(Source)
  • GPC3: Glypican-3(GPC3)是一种细胞膜蛋白,特异性表达在肝细胞癌(HCC),卵巢透明细胞癌,黑色素瘤,肺鳞状细胞癌,肝母细胞瘤,肾母细胞瘤(Wilms肿瘤),卵黄囊瘤和 一些儿童癌症。(Source)
  • Mesothelin: 间皮素是一种膜糖蛋白,在间皮瘤、胰腺癌和卵巢癌表面表达。(Source)
  • MUC-1:粘蛋白1(MUC1)是一种跨膜糖蛋白,在多种上皮癌中异常糖基化并过表达。(Source)
  • NY-ESO-1:纽约食道鳞状细胞癌1(NY-ESO-1)是一种明确的癌症-睾丸抗原,在多种癌症中高表达。NY-ESO-1具有抑制自发性体液免疫和细胞免疫的功能,而且表达局限于肿瘤,因此是肿瘤免疫治疗的好靶点。(Source)

统计显示,靶向肿瘤特异性抗原和影响肿瘤微环境的靶点(诱导先天免疫),包括BCMA、muc1、IL-15、mesothelin、NY-ESO-1和GPC3)开发的最常见的疗法是细胞治疗。针对T细胞特异性靶点(4-1BB, LAG-3, OX40, GITR, TIM-3和TIGIT)以及CD47、CD73最多的疗法是抗体药物。

以IDO和STING为靶点的开发则主要以小分子抑制剂为主,IDO抑制剂通常是化学合成的小分子,最早靶向STING开发的产品是瘤内注射用环二核苷酸,目前研发趋势已转向非核酸药物和可以替代瘤内给药的其他特异性给药方式。

TGF-β日渐引起广泛关注,针对此靶点有多种不同类型的开发项目均在进行中。

 

来源:Cortellis Competitive Intelligence竞争情报

2019年8月,一家中国的公司–江苏恒瑞制药,已经启动一个靶向IL-15的I期临床研究项目(SHR-1501),据悉SHR-1501是一种IL-15超级激动剂和IL-15R α-Fc 融合蛋白的复合物)

在所有开发靶向“热门”靶点药物的公司中,美国的公司占30%及以上的比例。

中国大陆的公司在某些靶点的开发非常活跃(超过25%的公司),例如BCMA、IDO、OX40、CD47、间皮素、MUC-1和GPC3,但这些公司对TGF-β、4-1BB、IL-15和TIM-3靶点开发相对不活跃,且未见与STING和GITR靶点相关的项目。

生物大分子(包括抗体,蛋白质,双特异性抗体和融合蛋白)占所有开发项目的50%甚至更多,只有中国大陆除外。在中国大陆细胞治疗的开发则占主导地位,占这些公司所有开发项目的50%。

寡核苷酸法似乎仅限于美国和欧洲地区的公司在开展。而在除美国、欧洲和中国大陆以外的国家中,其他小分子项目几乎占据总项目数的四分之一。

根据将药物记录添加到Cortellis数据库的日期,我们可以获得细胞治疗的发展趋势。2017和2018年间,全球和中国大陆的细胞治疗项目均出现飞跃式增长。2019年中国大陆的新开展项目增速似乎有所放缓。

 

在中国,细胞治疗占主导地位,在目前疗法中占到接近50%

细胞疗法的“热门”靶点有BCMA、4-1BB、GPC3、IL-15、间皮素、MUC-1、NY-ESO-1和TGF-β。中国大陆的公司仅覆盖了其中五个靶点(BCMA、GPC3、mesothelin、MUC-1和NY-ESO-1)。

其中BCMA仅用于多发性骨髓瘤,GPC3主要用于肝癌靶向药开发。其他靶点皆可用于不同类型的肿瘤靶向药开发,包括胰腺癌、乳腺癌和肺癌。

靶向4-1BB的细胞疗法的研究尚处于发现阶段,由两家美国公司Heat Biologics和RubiusTherapeutics开创。针对TGF-β的细胞治疗处于临床研究早期阶段,主要用于生殖器官肿瘤和鼻咽肿瘤。

少数大型制药公司(新基医药、吉列德、GSK、杨森和大冢)正在通过收购或合作来开展细胞治疗。

 

大多数细胞疗法是由小型公司、医院或学术机构主导的,这种现象在中国大陆尤甚。

大多数细胞疗法是由较小的公司、医院或学术团体开展,特别是在中国大陆(请参见下表)。

政府监管机构正在调整法规以适应细胞治疗领域的发展,美国食品药品监督管理局(FDA)的生物制剂评估和研究中心(CBER)于2016年12月推出了再生医学先进治疗(RMAT)法则。按照该法则申报的产品包括细胞治疗、治疗性组织工程产品和人类细胞或组织产品,这一类产品的申报一直在稳步增长:

在中国大陆,国家药品监督管理局(NMPA)最近对改进细胞和基因治疗的技术评估和监管的承诺采取了后续行动,将这些疗法纳入其第一批行动计划。大学和科研机构将通过开展一些评估和帮助开发新的工具、标准和方法来支持行动计划。NMPA还希望通过这一举措促进监管的进步,并可同步对该领域工作人员进行培训。

 

联合给药

第一个免疫检查点抑制剂⸺抗CTLA-4抗体伊匹木单抗(ipilimumab)于2011年获批用于治疗转移性黑色素瘤。2014年,针对程序性死亡受体1蛋白(PD-1)的第一个抗体帕博利珠单抗(Pembrolizumab)经美国FDA批准用于相同适应症。帕博利珠单抗彻底改变了抗肿瘤治疗在多种适应症的治疗效果。然而,该疗法仍然有其局限性,目前最常见的一种研究是将这些现有已上市药物与靶向其他免疫调节靶点的新药联合用药。因此,上述17个“热门”靶点不仅以单药疗法正在研究评价中,和一种或多种已上市免疫治疗剂(靶向CD3、CD19、CTLA-4或PD-1/PD-L1的抗体)进行联合给药的临床试验也在开展中:

如上表所示,所有靶点均已或正在与PD-1或PD-L1抑制剂(主要是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗)进行联合给药研究,其中近一半也与CTLA-4抑制剂(主要是伊匹木单抗)联合给药。

 

项目合作及交易

大多数(78%)“热门”靶点项目是由发起该项目的同一家公司开发。

与其他靶点相比,TIM-3和TGF-β两个靶点在涉及许可交易/收购或正在合作开发的项目中占比相对较高。

而在中国大陆,自主研发的项目数量比例更高,仅有7%的项目通过许可/收购或合作开发,所涉猎靶点主要有BCMA、IDO、4-1BB、CD73和TGF-β。与全球情况类似,TGF-β是主要的合作开发靶点,其次是CD73和4-1BB。

 

肿瘤免疫领域的项目交易分析

项目交易分析的方法

从Cortellis交易情报数据库中提取所有标记为“肿瘤免疫”且交易类型为“许可、合资或仅研究”的项目,交易日期为2013年1月1日至2019年5月31日,提取到1051笔交易,然后进一步分类分析。2

在这1,051笔交易中有805笔注明具体靶点,其中164笔属于我们确定的“热门”靶点之一,有323笔涉及PD-1/PD-L1。

 

数据总览:交易类型和时间分析

近年来,I-O领域商业交易总量从2013年的39笔到2018年的269笔,增长了7倍以上。而同期制药领域总交易量仅增长了4%(2838增至2957)。

 

近年来,I-O交易的总量增长了7倍多。

2019年前五个月I-O交易数量居高不下,表明今年将与2018年持平(如果年底的交易量出现增长,这一数字可能会超过2018年)。如下图所示,大多数已明确的交易是侧重于药物本身的交易或研究合作:

注:本节中所有图表均使用Cortellis交易情报数据创建],如前所述,我们首先查看全球数据,然后按地区进行分析。

2数据获取时间2019年6月

按照协议的交易地区分类分析,与上述164笔聚焦于“热点”靶点的交易中少数一部分项目类似,这些交易大多是以药物本身为重点的交易或研究合作。26笔“药物筛选/评价”交易主要集中于联合用药的研究方面,其中大部分(26笔中的18笔)涉及PD-1/PD-L1抑制剂与其他处于研究阶段药物的联合用药。

逐年查看“热门”靶点交易,我们发现自2013年以来大多数交易是BCMA相关项目,4-1BB次之。2019年,4-1BB仍然保持热度不减,交易量最大的是TGF-β和STING相关项目。

 

交易与交易公司总部的地区分析

我们按照进行交易的公司总部的地区分类,所有年份和所有国家/地区“买进”和“卖出”交易的比例接近,美国是迄今为止交易最活跃的国家/地区,其次是欧洲(所有欧洲国家合计)和中国大陆。

下图显示了此时间段内三个主要区域的交易增长情况:

 

中国大陆交易总量增势惊人,2013年仅1I-O交易,而2019年前5个月就发生了14买进交易

中国大陆的项目交易量一直保持惊人的速度增长。从2013年的一笔I-O交易上升至2019年前五个月的14笔“买进”交易。中国大陆地区近几个月来交易额最高的“买进”交易对象是总部位于美国的公司,其中包括2019年2月美国Abpro公司与南京正大天晴(NJCTTQ)签订的可能最高达40亿美元的交易,南京正大天晴支付Abpro公司6000万美元预付款。南京正大天晴可以使用Abpro的DiversImmune平台来制备包括T细胞衔接器在内的双特异性抗体。近期的其他交易包括:2018年11月,MacroGenics与总部位于上海的再鼎医药签署价值1.65亿美元的合作协议,开发一种靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体MGD-013;2019年4月,百济神州公司和美国BioAlta公司达成一笔2.69亿美元的交易,开发CTLA 4抗体BA3701。大部分I-O交易发生在同一个国家或地区内,不同国家或地区之间的交易量相对较少。但是,当我们对比2013年与2019年前5个月美国公司“买进”交易情况,有迹象表明美国开始从中国大陆买入项目。

中国大陆地区的交易项目也主要发生在国内,但近期近四分之一的交易涉及总部位于美国的公司。

 

肿瘤免疫市场:中国大陆与全球

就目前的肿瘤免疫治疗市场而言,中国大陆落后于西方国家。第一款PD-1抑制剂是百时美施贵宝的欧狄沃(纳武利尤单抗),该产品直到2018年6月才在中国大陆获批(比美国FDA批准的时间滞后三年半)。

然而,在各个方面的努力下,这种状况已逐步得到改善。在过去的十年里,中国大陆政府一直在推进加速创新药物上市改善全民医疗的长期规划。包括将基本医疗保险覆盖面扩大到90%以上的人口,修订并补充国家基本药物(可通过医疗保险报销的药物)目录,以及允许国家发展和改革委员会加强价格调控。i除了改善医疗体系,中国大陆地区也不断完善监管程序来加快对新治疗方法的审查和批准程序。2016年实施优先审批程序⸺将临床亟需的创新药物的审核时间从数年缩短至六个月,并接受在国外开展的研究数据ii。

 

就目前的肿瘤免疫治疗市场而言,中国大陆落后于西方国家,但是在各个方面的努力下,这种状况已逐步得到改善。

中国大陆政府鼓励制药行业的新药研发,特别是生物技术领域。2016年,中国人民代表大会于通过的最新的“十三五”规划中,预计到2020年中国大陆地区的生物技术产业将占国内生产总值的4%以上,并计划建立多达20个以生物药为主的生命科学园区,预计产值超过15亿美元iii。这个趋势已经很明显体现在,中国企业开始投入更多资本和资源来开发创新药物,而不是制造仿制药。

自2011至2018年,政府对基础研究的总投入增长了15%以上iv。肿瘤治疗领域对资本有很强的吸引力,特别是在风险投资和私募股权融资方面,中国大陆目前超过60%的新兴生物技术公司专注于肿瘤药物的开发。

再回到PD-1抗体的肿瘤免疫市场。自2018年夏季欧狄沃和可瑞达(由美国公司开发)获批上市以来,中国大陆公司开发的三个PD1抗体也在陆续上市,其他的分子将会在不久后推出(见下表)v。

 

在中国大陆,超过60%的生物技术公司聚焦于肿瘤领域。

肺癌、胃癌、肝癌和食道癌目前是中国大陆最常见的癌症。据估计,将有超过200万人受益于这些新的检查点抑制剂。为加速获批上市,中国公司都选择以黑素瘤和霍奇金淋巴瘤等作为首个适应症提交申请,并同时迅速扩大在其他肿瘤类型的适应症范围。例如,百济神州的替雷利珠单抗最初以霍奇金淋巴瘤作为适应症提交申请,但在2019年6月宣布,监管机构已接受该分子用于既往接受过治疗的、局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的补充新药申请。根据Frost&Sullivan的最新报告:随着这些新产品的上市,预计未来十年中国大陆抗PD-1/PD-L1抗体市场规模将大幅增长,2030年将达到984亿元。国内抗PD-1和PD-L1抗体将惠及70%目标患者人群vi。

基于价格上的优势,预计中国国内产品将迅速打入市场。这三款国产PD1抗体的定价均低于国外同类产品的三分之一甚至更低,这个差别已经考虑到了这些药物在中国内地市场上已有的大幅折扣。

预计,这些药物的价格可能将会进一步下跌。因为到目前为止,还没有一种针对PD-1的药物被列入中国国家基本药物目录,患者必须为此自掏腰包。为了进入政府的医保报销目录,公司愿意降低价格。政府的目标是全民医保,同时需要应对国家人口老龄化和患病人口增加的挑战,药品价格压力不能忽视。此外,需要引起关注的是中国企业尝试将自己的产品推广到海外,PD1类抗体全球市场价格也将受到影响而进一步走低。

 

结论

获得更好的疗效是肿瘤免疫药物开发的目标,下一代I-O疗法仍将是投资的主要方向。对这一系列尚未有上市药物的靶点,必将产生新的肿瘤治疗方法。

中国大陆在I-O领域曾落后于西方,但目前已取得长足进步。尽管美国的公司引领了针对已确定的“热门” I-O靶点的大多数药物项目,但中国大陆公司也针对其中大多数靶点进行研发,特别是在发展迅猛的细胞治疗领域尤为活跃。从事针对“热门” I-O靶点研究的大多数公司均自主开发产品,只有极少数通过授权、收购或合伙协议开发,这一特点在中国大陆尤其明显。虽然近年来中国大陆I-O领域项目交易已经在增长,有近四分之一的交易项目自美国公司“买进”。

面向下一代I-O疗法,中国已具备牢固的研发基础,国内针对PD-1 / PD-L1药物的大量获批上市表明其在肿瘤免疫领域已经开花结果。中国国产药物与国外同类竞争产品之间价格悬殊,这些优势的取得也少不了欧美企业同类产品前期的市场铺垫。在细胞治疗领域,中国的表现也值得特别关注,因为已获批上市的肿瘤免疫细胞治疗是目前最昂贵的治疗方法之一。

 

致谢

本报告的完成包含来自于《药学进展》杂志的智力投入。特别感谢张娟教授在报告创作过程的宝贵意见。

 

点击这里 下载PDF报告全文

 

参考文献:

[1] H T Marshall and MBA Diamgoz“, Immuno-Oncology: Emerging Targets and Combination

therapies,” Front. Oncol., vol. 8, 315 (August 2018).

[2] A Dhanik, et al“, In-silico discovery of cancer-specific peptide-HLA complexes for targeted

therapy,” BMC Bioinformatics 17, 286 (2016).

[3] Nick Paul Taylor“, Asia Regulatory Roundup: China Reviews Supervision of Cell and Gene

Therapies Through Regulatory Action Plan,” Regulatory Focus, (May 7, 2019).

[4] Deloitte 2011 Report, The next phase: Opportunities in China’s pharmaceuticals market, https://

www2.deloitte.com/content/dam/Deloitte/ch/Documents/life-sciences-health-care/ch_Studie_

Pharmaceutical_China_05052014.pdf.

[5] Alistair Davidson, Kirsten Messmer, and Bill Wang“, China Regulatory Reform: An Update on

Review Timelines and Drug Lag,”Regulatory Focus, (May 2018).

[6] EY Life Sciences Report: Asia, (May 2018), https://www.ey.com/Publication/vwLUAssets/EY-lifesciences-

report-asia/$FILE/EY-life-sciences-report-asia.pdf.

[7] Elise Mak“, China’s biopharma ecosystem growing, thanks to innovation, talent and HKEX

opportunity,” BioWorld, vol. 30, 104 (May, 30 2019).

[8] Elise Mak“, Hengrui’s camrelizumab gains NMPA nod as third China-made PD-1 drug cleared for

market,” BioWorld, vol. 30, 118 (June 19, 2019).

[9] Bloomberg News, China’s Churning Out Revolutionary Cancer Drugs Much Cheaper Than the U.S.

(June 4, 2019), https://www.bloomberg.com/news/articles/2019-06-04/china-s-revolutionarycancer-

drugs-undercut-american-competitors.

 

科睿唯安对本文的全部内容以及可能附带的全部资料拥有知识产权,并受法律保护。网络转载、编译及其他商业使用请联系市场部:

yili1@Clarivate.com或timo.liu@Clarivate.com。

 

Clarivate科睿唯安

加速创新